随着人类寿命的不断延长，阿尔茨海默病（AD）成为横亘在我们面前的重大难题。甚至有人说，只要你活得够久，得这种病的概率会无限接近100%。更为悲哀的是，AD患者比普通老人更容易癫痫发作，使用抗癫痫药物（AED）的频率也更高，AED却可能增加AD患者死亡风险。2020年5月，瑞典学者发表在《Neurology》的一项研究，在芬兰的7万多名社区AD患者中考察了AED使用与死亡率的相关性。

AED老药可干扰肝药酶 很多药物的治疗作用被干扰

在全球范围内，AD患病率迅速增加，是导致死亡的主要原因之一。既往研究表明，AD患者使用AED很普遍。值得注意的是，相当一部分AD患者使用的AED老药，安全性欠佳，且与住院率较高相关，甚至还可能导致死亡率增加。

像卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和普里米酮等AED老药，会诱导细胞色素P450（CYP）酶，从而导致某些联合用药的血清浓度发生变化，例如抗凝药（即华法林、阿哌沙班、双香豆素和氯吡格雷）的浓度会因此降低，可能导致血栓栓塞事件风险增加。心血管药物（即二氢吡啶钙通道阻滞剂）的浓度可能减少80%～90%，导致患者血压失去控制。

有研究表明，在同时使用奎硫平和卡马西平时，可能会形成毒性代谢物。相反，由于CYP450的抑制作用，丙戊酸可能会增加同时使用的经由同一酶代谢药物的血清浓度。此外，AED诱导可能间接改变骨和脂质代谢，增加这一人群髋部骨折和血管并发症的风险。

AED使用者死亡风险较高，可能是AED容易发生严重不良事件的反映，如卒中、心肌梗死和髋部骨折。

大规模研究：AD患者使用AED 死亡风险增加23%

发表在《Neurology》的本研究，通过评估AED使用持续时间、特定药物和主要死因，评估AD患者使用AED vs不使用的死亡风险。

MEDALZ（Medication Use and Alzheimer Disease，药物使用与阿尔茨海默病）队列研究纳入了芬兰2005～2011年确诊AD（n=70718）的所有人。用1年洗脱期来识别AED使用者。

根据性别、年龄和自AD诊断时间，对每例AED使用者（n=5638）与1名AED非使用者进行匹配。采用Cox比例回归模型和治疗加权逆概率（IPTW）进行分析。

近50%的患者在6个月内停用AED。与非使用者相比，AED使用者的相对死亡风险增加（IPTW风险比[HR]，1.23；95% 置信区间[CI]，1.12～1.36）。这一死亡主要是由痴呆引起（IPTW-HR，1.62；95% CI，1.42～1.86）。

两组的心血管和脑血管死亡无显著差异（IPTW-HR，0.98；95% CI，0.67～1.44）。

在最初使用AED的90天内，总死亡率最高（IPTW HR，2.40；95% CI，1.91～3.03）。

与新型AED药使用者相比，AED老药使用者的相对死亡风险更大（IPTW HR，1.79；95%CI，1.52～2.16）。

因此，对于有认知障碍的体弱老年患者，需要再三考虑再决定是否开始使用AED，并密切监测不良事件。

AD患者初始使用AED要三思

这项研究显示，对于AD患者，与AED非使用者相比，AED使用者的相对死亡风险高23%，或每100人-年死亡多3例。这种差异在治疗的最初6个月最为明显，死亡主要由于AD造成，或AD为潜在死亡原因。

与使用AED老药相比，使用新型AED与死亡风险较低相关。在药物-药物比较中也观察到类似的趋势，即与丙戊酸钠使用者相比，普瑞巴林和加巴喷丁使用者死亡风险更低。

为何新型AED药物比老药的死亡风险更低，研究者给出的解释为，新型AED药物不良事件风险较低。此外，适应症不同也是原因之一，例如丙戊酸用于癫痫晚期患者，控制癫痫或其他癫痫样非特异性症状。另外，加巴喷丁类还获批用于治疗病理性神经疼痛。加巴喷丁类药物多数是由较健康的患者使用，这也可以部分解释使用新型AED药物的AD患者为何痴呆死亡风险和全因死亡风险较低。

在有年龄相关性肾改变的老年患者中，使用AED药物必须降低剂量，肾功能受损患者则应禁忌使用。

总之，AD患者初始使用AED要三思。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2020 May 19;94(20):e2099-e2108.
Antiepileptic drug use and mortality among community-dwelling persons with Alzheimer disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32327491/