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女性有雌激素相伴的时间越长=晚年认知功能更佳?

来源:环球医学编译    时间:2020年09月10日    点击数:    5星

雌激素与女人方方面面的健康都密切相关。2019年12月,美国学者发表在《Menopause》的一项研究,考察了女性终生雌激素暴露(内源性和外源性补充)的时间长短与晚年认知功能好坏的相关性。

女性一生中雌激素存在的时间长短 影响晚年认知能力

在美国,阿尔茨海默病(AD)患者约三分之二为女性,这表明性别特异性因素可能会增加AD风险。由此,学者们认为,性腺激素发育和合成的性别差异,是女性AD发病率较高的潜在因素。

首先,内源性雌激素对女性大脑健康和认知功能有重要影响,一些人类和动物研究已经证实,即大脑结构随着雌激素水平变化而发生变化,性雌激素水平增加,海马和内侧前额叶皮质树突棘生长也增加。

其次,生育史可能会影响女性整个生命周期中的雌激素暴露,包括生育时间窗长度(自初潮到更年期的时间)、妊娠次数和产后母乳喂养。一些研究表明,生育时间窗持续时间会影响生命后期的认知以及患神经退行性疾病的风险。

一项研究发现,在996名法国社区居住老年女性中,生育时间窗越长,语言流利性得分越高。然而,初潮年龄与视觉记忆和精神运动速度得分负相关,而生育窗长度与4年随访时测量的认知能力下降无显著相关性。

其他横断面研究则发现,绝经后女性认知功能与生育窗长度之间没有相关性。纳入31~94岁女性的Epidemiologic Catchment Area(ECA)研究显示,更年期开始时年龄较小(因此生育窗较短)与12年内简易精神状态检查表(MMSE)每年下降0.03分相关。此外,从基线到随访,16~40岁期间绝经的女性MMSE得分下降幅度最大,41~50岁女性平均差为2.2分,51~63岁为1.6分。

怀孕和母乳喂养也会影响雌二醇水平,研究表明与认知能力下降有关。

补充外源性激素有益与否结果不一 用药时机或是关键

外源性的激素替代治疗(HT)可进一步影响女性终生雌激素的暴露。一些观察性研究报告,HT对AD和认知能力下降有保护作用。而随机对照研究Kronos早期雌激素预防研究(KEEPS)中,与安慰剂相比,HT治疗4年认知结局没变化。观察性研究和随机对照试验结果的不一,研究者猜测只有在“关键窗口期”启动HT治疗才有认知获益。

最新研究:女性有雌激素(内源和外源)相伴的时间长 晚年认知更佳

研究者在美国犹他州卡什县进行了一项为期12年的基于人群的研究,在超过2000名老年女性中,考察了终生雌激素累积暴露(内源性和HT)与晚年认知下降之间的相关性。研究于2019年12月发表在《Menopause》。

纳入2114名基线无痴呆的女性(平均74.94岁,SD=6.71),然后完成一份女性健康问卷,询问了有关生育史和激素治疗(HT)的问题。

内源性雌激素暴露(EEE)以生育窗(初潮年龄至绝经年龄)作为计算标准,并调整了怀孕和哺乳的影响。HT变量包括使用持续时间、HT类型(非拮抗性;拮抗性)和HT初始治疗的时间。

应用改良版简易精神状态检查表(3MS),4次评估认知状态,每次间隔3年。用线性混合效应模型考察雌激素暴露与3MS评分随时间变化的关系。

结果显示,EEE与认知状态正相关(β=0.03,P=0.054)。

此外,长期使用HT与认知状态正相关(β=0.02,P=0.046),并与年龄相互作用;老年女性比年轻女性获益更大。

HT初始治疗时间与3MS显著相关(β=0.55,P=0.048),绝经后5年内开始HT女性的得分,高于6年或6年以上开始HT治疗的女性。

因此,本研究表明,EEE和HT较长,尤其是老年女性,与晚年认知状态更好相关。

开始HT的最佳时机:绝经后5年内

对于EEE持续时间对认知的影响,该研究与其他研究结果一致,即生殖时间窗较长与晚年认知健康更好有关。

细胞和动物模型研究也证实,雌激素能促进脑源性神经营养因子(BDNF)分泌,增加海马中的突触棘密度,从而有神经保护作用。

当考察EEE的有益作用是否随HT延长时,结果因年龄而异。与更年轻女性(65~74岁)相比,老年女性(75岁及以上)似乎更能从HT持续时间较长中获益。针对这一问题的早期研究CCSMA,第1~第2波数据研究结果相似:尽管未直接测量时间,75岁以上女性使用HT有显著的认知获益。

这些作用可能有助于将神经健康维持至晚年。另外,虽然这些作用较小,但对于出现闭经(无月经周期)或早期绝经(手术或非手术原因造成)的患者具有重要意义。

研究者还发现,当绝经后5年内开始HT时,获益最大,这与已经确定的初始HT临界窗口一致。然而,本研究结果也表明,与未使用HT的人相比,绝经后5年以上开始HT依然会产生获益。

其他因素可能会改变HT的作用。HT时机对认知影响的不同可能取决于参与者的健康状况,健康的个体(包括脑部疾病较少)将有认知获益。然而,随着受试者年龄增长,年龄相关健康问题发生率的增加,初始HT治疗可能对认知健康无效,甚至有害。在本研究中,HT的使用(或内源性雌激素暴露)并不影响认知的变化率,这表明雌激素的所有有益影响都发生在生命早期。

其他可能影响HT效应的因素包括剂量(高剂量会增加血栓形成的风险)、制剂(有无孕酮)和APOE基因型。有研究表明APOE E4携带者HT治疗的认知获益较小。

总之,内源性雌激素持续时间越长,老年女性的认知状态越好。鉴于这一有益影响,HT使用可进一步扩大,特别是高龄女性。此外,开始HT的最佳时机是绝经后5年内。

将来的研究应调查,哪些因素(如癌症)可破坏内源性雌激素,比较参与者的健康相关因素,以进一步阐明HT对晚年认知的影响。


(选题审校:门鹏 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 


参考资料:
Menopause. 2019 Dec;26(12):1366-1374.
Lifetime estrogen exposure and cognition in late life: the Cache County Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613825/
 

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