与单独内分泌治疗（ET）相比，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向联合ET可改善HER2阳性/激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌（MBC）的临床疗效。与单一HER2阻断剂相比，双重HER2阻断剂提高了临床疗效。2020年8月，发表于《J Clin Oncol》的一项研究，则调查了双重HER2阻断剂+芳香化酶抑制剂（AI）的疗效。

目的：ALTERNATIVE研究评价了既往使用ET和新型（佐剂）/一线曲妥珠单抗（TRAS）加化疗的绝经后HER2阳性/HR阳性转移性乳腺癌（MBC）女性使用双重HER2阻断剂联合AI的疗效和安全性。这篇更新的文章反映了一些次要有效性分析中的小数值修正，这些修正是由程序错误引起的，不会改变研究的主要结论。

方法：患者按1:1:1随机分配至使用拉帕替尼（LAP）+TRAS+AI，TRAS+AI，LAP+AI。接受化疗的患者被排除在外。主要终点是LAP+TRAS+AI与TRAS+AI相比的无进展生存率（PFS；研究者评价）。次要终点是PFS（其他组的比较）、总生存率（OS）、总应答率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。

结果：本分析纳入350例患者：LAP+TRAS+AI组120例、TRAS+AI组117例和LAP+AI组118例。基线特征平衡。研究达到了主要终点；LAP+TRAS+AI组的PFS优于TRAS+AI组（PFS中位数，11：5.6个月；风险比，0.62[95%CI，0.45～0.88]；P=0.0063）。在预先确定的亚组中观察到一致的PFS获益。LAP+TRAS+AI组的ORR、CBR和OS都更优。LAP+AI组与TRAS+AI组的PFS中位数分别为8.3个月和5.6个月（风险比，0.85[95%CI，0.62～1.17]；P=0.3159）。LAP+TRAS+AI、TRAS+AI和LAP+AI的常见不良事件（AEs≥15%）主要为腹泻（分别为69%、9%和51%）、皮疹（分别为36%、2%和28%）、恶心（分别为22%、9%和22%）和甲沟炎（分别为30%、0%和15%），且多为1级或2级。三组患者报告的严重不良事件发生率（AEs）相似，LAP+TRAS+AI组因不良事件导致停药的发生率较低。

结论：在HER2阳性/HR阳性的MBC患者中，LAP+TRAS+AI双重HER2阻断剂比TRAS+AI显示更好的PFS获益。这种联合疗法为这类患者提供了一种有效且安全的免用化疗的替代治疗方案。

（选题审校：陈逸 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：与单独使用ET相比，HER2联合ET治疗改善了HER2+/ HR+的MBC的临床获益，而双重HER2阻断加化疗与单一HER2阻断加化疗相比，可提高临床获益。但是，并非所有具有HER2+/ HR+的MBC患者都可能需要或耐受化疗。 ALTERNATIVE研究正是观察到，对于既往接受ET和佐剂/一线TRAS加化疗的绝经后HER2+/ HR+的MBC女性患者而言， LAP+TRAS+AI联合用药优于仅使用TRAS+AI，PFS中位数，11个月vs. 5.6个月；HR=0.62 [0.45~0.88]，而且安全性良好。这种用药组合为该患者群体提供了有效而安全的、免于化疗的替代治疗方案。）

参考资料：
J Clin Oncol. 2020 Aug 21;JCO2001894
Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32822287/