随着老龄社会的到来，越来越多的人被痴呆症困扰。与这一情况不相匹配的是，无论是预防还是治疗，都无药可用，与此同时，药物研发也屡遭失败。为此，学者们另辟蹊径，老药新用或是一种没有办法的办法，降压药就是其中之一。2020年8月，发表在《Epidemiology》的一项研究，则使用工具变量分析方法，再次考察了各类降压药预防痴呆症的效果。

已有研究考察降压药预防痴呆的效果 但未进行工具变量分析

痴呆症治疗，存在大量未被满足的临床需求，一旦新药研发成功，患者、社会和公共财政从中获益巨大。尽管如此，很多制药公司仍纷纷退出这一治疗领域，因为寻找新疗法屡遭失败且代价高昂。

与传统药物发现方法相比，药物再利用，即将已有的药物用于其他疾病，有巨大优势，这包括可从最初的临床研究工作中立即获得人体安全数据，可以加快临床研究的速度，节省时间和金钱。

许多降压药被提议作为预防痴呆的候选药物，部分原因是为了更好了解中年时期高血压与老年时期痴呆症和血管性痴呆的的相关性。血管舒张功能失调也可能在阿尔茨海默病的早期发病中起到一定作用。有学者认为，某些抗高血压药，特别是可阻断血管紧张素受体和钙通道信号的药物，可能对神经系统疾病有益处。先前的几项观察研究已经考察了将抗高血压药用于预防痴呆的效果，但尚未应用非遗传工具变量分析。

工具变量分析是通过使用第三个变量（工具），来估计暴露与结局的因果效应，如果满足某些假设，它可以很好地混淆和逆转因果关系。也就是说，工具必须满足以下条件：（1）与感兴趣的暴露相关；（2）仅通过暴露的作用来影响结局；（3）与结局没有共同的原因（即，工具与结局之间没有混杂）。

将医生的处方偏好作为药物流行病学中的一个工具变量。它符合工具的条件，是因为（1）与医生开具的处方有关；（2）除了通过处方以外，不太可能与痴呆症的风险有关；（3）医生的处方偏好不太可能与患者的结局有共同的原因，因为患者选择医生相对较少，也不知道医生对降压药的偏好。最后一个条件是，在本研究开展时的英国环境好控制，在2015年1月5日之前，患者必须在居住区域内的一个医疗机构注册，这限制了他们对医生的选择。因此，研究者对各类降压药作为痴呆预防的候选药物进行了系统评估，将临床实践研究数据链（CPRD）中医师处方偏好作为工具。

工具变量分析：预防痴呆 β受体阻滞剂和血管扩张剂险胜其他降压药

发表在《Epidemiology》的本研究，利用临床实践研究数据链，系统地比较了七类降压药预防痴呆的作用。

通过工具变量分析评估高血压治疗，以阐明潜在的混杂因素和反向因果关系。使用医生的处方偏好作为序数工具（由医生的最后七张处方定义）。参与者为1996～2016年≥40岁的降压药新使用者。

分析了849378例患者，共随访5497266患者-年。研究者估计，β肾上腺素受体阻滞剂和血管扩张类降压药有弱保护作用，例如，与其他降压药相比，β肾上腺素受体阻滞剂与每1000治疗痴呆减少13例相关（95% CI：6～20）。

因此，研究者估计，不同种类降压药对痴呆结局的影响存在微小差异。研究还表明，不同种类药物之间的差异程度小于既往报告。将来的研究应着眼于进行其他因果分析方法，以阐明传统观察性研究的偏倚，最终的目的是提供更多关于这一假设的确凿证据。

血管扩张剂降低痴呆症风险 或是增加了血流量和降低血管负担

在该研究中，β肾上腺素受体阻滞剂和血管扩张剂与痴呆症风险负相关，而利尿剂与风险正相关。利尿剂通过增加尿量发挥降压作用。已有研究观察到，痴呆患者和对照组之间的血清尿酸水平（一种通过尿液中排出的人体代谢物）有差异，尽管整体证据不一。

不同于利尿剂，与其他抗高血压药物相比，血管扩张剂与痴呆结局风险显示出不确切的负相关，血管扩张剂通过放松血管平滑肌降低血管阻力。因此，它们对痴呆的影响可能与增加血流量和降低血管负担有关。在评估这些药物和其他抗高血压药物时，考虑的一个重要因素是它们是否跨越血脑屏障，因为这可能与它们预防痴呆的效用有关。

（选题审校：刘爽 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Epidemiology. 2020 Aug 6.
Comparison of antihypertensive drug classes for dementia prevention
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32841987/