利伐沙班联合阿司匹林可用于减少下肢血运重建术后主要心脏和缺血肢体事件风险，然而，在此基础上，再加上氯吡格雷，是否会进一步增加这方面的优势呢？2020年12月，发表在《Circulation》的一项研究，对此进行了考察。

背景：VOYAGER PAD试验（ASA联合利伐沙班在外周动脉疾病血管内或外科肢体血运重建术中的血管结果研究）显示，与阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林在减少下肢血运重建术后主要心脏和缺血肢体事件方面有优势。氯吡格雷常用作血管内血运重建术后阿司匹林的短期辅助药物。氯吡格雷是否能改善利伐沙班的疗效和安全性，尚未见报道。

方法：VOYAGER PAD是一项国际性、双盲、安慰剂对照的3期试验，进行下肢血运重建的症状性PAD患者被随机分配至利伐沙班（2.5mg，每天2次）+阿司匹林（每日100 mg）或安慰剂+阿司匹林。主要疗效结局指标是急性肢体缺血、血管原因的大面积截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡的复合结局。主要安全性终点指标是TIMI（心肌梗死溶栓试验）大出血，次要安全性结局指标是国际血栓形成和止血协会大出血。在合格的血运重建术后6个月内，研究者可自行决定是否使用氯吡格雷。

结果：在随机分组的患者中，3313名（50.6%）接受氯吡格雷治疗，中位持续时间为29.0天。在过去3年中，联用氯吡格雷以及不联用氯吡格雷时，利伐沙班+阿司匹林与安慰剂+阿司匹林的主要结局指标的风险比分别为0.85（95%CI，0.71～1.01）和0.86（95%CI，0.73～1.01），无统计学差异（相互作用的P = 0.92）。利伐沙班可明显减低30天内早期急性肢体缺血事件（联用氯吡格雷：风险比为0.45 [95%CI，0.14～1.46]；不联用氯吡格雷：风险比为0.48 [95%CI，0.22～1.01]；P = 0.93）。无论是否使用氯吡格雷，与阿司匹林相比，利伐沙班增加TIMI大出血相似（P = 0.71）。如果氯吡格雷使用时间＞30天，与氯吡格雷使用时间较短相比，利伐沙班与365天之内更多的国际血栓形成和止血协会大出血相关（风险比，3.20 [95%CI，1.44～7.13]，P = 0.06）。

结论：在VOYAGER PAD试验中，无论是否使用氯吡格雷，利伐沙班联合阿司匹林降低了心血管和肢体不良事件的风险，急性肢体缺血都有早期获益。氯吡格雷应用与否，均不影响利伐沙班的安全性，但与氯吡格雷使用时间较短相比，氯吡格雷使用时间＞30天，国际血栓形成和止血协会大出血更多。这些数据支持在下肢血运重建术后将利伐沙班加入阿司匹林，无论用不用氯吡格雷，疗程短（≤30天）则出血少。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation. 2020 Dec 8;142(23):2219-2230.
Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33138628/