糖尿病合并慢性肾病保护心肾难度大 SGLT-2抑制剂与GLP-1 RAs谁更能胜任?
已经证明,对于2型糖尿病患者,钠-葡萄糖共转运体-2(SGLT-2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)的心肾保护作用不相上下。然而,高危的合并慢性肾病(CKD)的2型糖尿病患者中,这两类降糖药谁表现更佳呢?2021年1月,发表在《Cardiovasc Diabetol》一项网络meta分析,在这一患者群体中将SGLT-2与GLP-1 RAs分出了高下。
GLP-1 RAs与SGLT-2抑制剂心肾保护 普通患者中实力相当CKD患者中尚未PK
糖尿病是一个重要的的公共卫生问题,发病率很高。国际糖尿病联合会估计,2019年有3.517亿工作年龄(20~64岁)的人患有糖尿病,预计到2030年,这一数字将增至4.173亿。
2型糖尿病是CKD的主要原因,约占美国成年CKD的36%。CKD合并糖尿病可进展为终末期肾病(ESRD),整体预后较差。此外,2型糖尿病和CKD还会增加心血管疾病的风险。因此,对于2型糖尿病合并CKD患者,预防CKD进展和心血管事件至关重要。
SGLT-2抑制剂是一类新型降糖药物。SGLT-2抑制剂通过减少肾小管葡萄糖再吸收发挥作用,从而可在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。多项大型队列研究和随机对照试验(RCT)已经证实,SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏结局有益相关。此外,最近的随机对照试验显示,SGLT-2抑制剂与CKD患者心血管结局良好相关。
GLP-1 RAs通过刺激葡萄糖依赖胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌,来降低血红蛋白A1c。已知GLP-1 RAs可降低血压(BP)和体重。大型队列研究和随机对照研究的荟萃分析表明,GLP-1 RAs可改善心血管预后。美国糖尿病协会(ADA)建议,有动脉粥样硬化心血管疾病或肾脏疾病的2型糖尿病患者可使用SGLT-2抑制剂或GLP-1 RAs。然而,GLP-1 RAs是否对伴有CKD的2型糖尿病患者也有益,仍不清楚。
一些研究已经调查了GLP-1 RAs与SGLT-2预防心血管疾病的作用,结果表明,在减少心血管和肾脏事件方面,SGLT-2抑制剂和GLP-1实力相当。然而,尚无研究比较SGLT-2抑制剂与GLP-1 RAs对CKD患者肾脏和心血管疾病的影响,CKD患者发病风险高。
网络meta分析:降低MACE和肾脏事件风险 SGLT-2抑制剂更佳
为此,发表在《Cardiovasc Diabetol》的该网络meta分析,比较了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs对CKD患者的益处。
研究者系统检索了截止2020年11月的文献。选择了比较主要不良心血管事件(MACE)风险和肾脏复合结局的RCT。研究者还进行了网络meta分析,间接比较了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs。计算了风险比(RRs)和相应的95%置信区间(CI)。
共筛选出13篇研究,包括32949例患者。SGLT-2抑制剂可降低MACE和肾脏事件的风险(RR [95% CI];0.85[0.75~0.96]和0.68[0.59~0.78])。然而,GLP-1 RAs并没有降低心血管或肾脏不良事件的风险(RR 0.91[0.80~1.04]和0.86[0.72~1.03])。
与GLP-1 RAs相比,SGLT-2抑制剂在MACE方面没有显著差异(RR 0.94[0.78~1.12]),但与肾脏事件风险更低相关(RR 0.79[0.63~0.99])。
一项按照GLP-1 RAs结构的亚组敏感性分析显示,与安慰剂相比,GLP-1类似物显著降低MACE(RR 0.81[0.69~0.95]),而Exendin-4类似物则没有(RR 1.03[0.88~1.20])。
因此,在2型糖尿病合并CKD患者中,SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏事件风险降低相关,但GLP-1 RAs整体与此无关。与GLP-1 RAs相比,SGLT-2抑制剂显著降低了肾脏事件风险。在GLP-1 RAs中,GLP-1类似物对心血管和肾脏结局有积极影响,而Exendin-4类似物则没有。
该研究支持ADA建议 2型糖尿病合并CKD或可首选SGLT-2抑制剂
以上研究表明,SGLT-2抑制剂可以降低2型糖尿病合并CKD患者发生心血管和肾脏事件的风险,这与CKD患者RCT的结果一致。
对于SGLT-2抑制剂积极影响背后的作用机制,目前提出了以下几种:首先,SGLT-2抑制剂具有轻度利钠和利尿作用,其心血管和肾脏获益可部分归因于此。其次,SGLT-2抑制剂可以缓解轻度炎症。SGLT-2抑制剂可以阻止葡萄糖进入近端小管细胞,限制葡萄糖毒性,减少氧化应激。最后,SGLT-2抑制剂阻断近端小管再摄取钠,向致密斑输送钠增加,导致小动脉收缩和肾小球内压力降低。
由于SGLT-2抑制剂可拮抗肾小管中葡萄糖的重吸收,因此可以预见SGLT-2抑制剂的作用依赖于eGFR。然而,临床研究的汇总分析显示,无论eGFR如何,SGLT-2抑制剂都能降低体重、血压和蛋白尿,尽管降糖效果随着eGFR的下降而降低。该研究还显示,在eGFR 30~44 ml/min/1.73 m2和45~59 ml/min/1.73 m2两组中,SGLT-2抑制剂都具有良好的效果。
除了控制血糖外,GLP-1 RAs的益处有几种机制可以解释。首先,GLP-1 RAs降低血压,这可归因于钠尿。其它可能的机制是减少活性氧和炎症,改善内皮功能。然而,该研究没有发现GLP-1 RAs整体和安慰剂之间有显著差异。
该研究第一次分析了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs对2型糖尿病伴CKD患者心血管和肾脏事件的影响。ADA建议CKD患者使用SGLT-2抑制剂而非GLP-1 RAs;该研究支持他们的建议,且表明GLP-1类似物可以作为替代选择。
总之,在2型DM合并CKD(eGFR<60ml/min/1.73m2)患者中,SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏事件风险降低相关。GLP-1 RAs尽管在数值上亦存在获益,但作为整体分析时并没有显著降低心血管或肾脏终点。与GLP-1 RAs相比,SGLT-2抑制剂显著降低了肾事件的风险。
(选题审校:门鹏 编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
(专家点评:对于上述两类药物的心血管和肾脏结局获益,应注意同一类药物中不同品种的效果差异。)
参考资料:
Cardiovasc Diabetol. 2021 Jan 7;20(1):14
Cardiovascular and renal outcomes with SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33413348/
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