心血管事件可谓是2型糖尿病患者的心腹大患！目前，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）均能带来心血管获益。这两类药物联手是否获益最多？2021年2月，发表在《Circulation》的一项基于真实世界的大型观察性研究，对这一问题进行了探讨。

心血管事件是糖尿病的心头大患 GLP-1RA联手SGLT2i或更护心

动脉粥样硬化性心血管疾病和心衰（HF）是2型糖尿病患者死亡和发病的主要原因。因此，减少此类事件是2型糖尿病管理的基石。

SGLT2i是一类新型降糖药，可通过抑制近曲小管对葡萄糖重吸收来降低血糖。几项大型心血管结局随机研究证明，SGLT2i可减少心衰住院率，并且恩格列净和卡格列净可降低心血管死亡、心梗和卒中组成的复合结局指标。值得注意的是，SGLT2i组心血管事件的减少发生在随机化后早期，通常在初始治疗的最初6个月内，预期在潜在冠状动脉粥样硬化负担发生变化之前。

目前，将SGLT2i与其他确定有心血管获益的疗法相结合，引起了研究者们的兴趣。最值得关注的是GLP-1RA。已证明其中的几种GLP-1RA，如利拉鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽，对心血管死亡、心梗和卒中组成的复合结局有益。

基于正交分子作用机制以及在研究中改善心血管结局的时程不同，猜测GLT2i和GLP-1RA带来心血管获益的作用机制可能互补。然而，很少有心血管结局同时使用这两类药物。具体而言，在GLP-1RA相关心血管研究中，基线时SGLT2i的使用率为0～5.3%，而在SGLT2i相关心血管研究中GLP-1RA的使用率为2.5%～4.4%。

大型真实世界研究：GLP-1RA联合SGLT2i的心血管获益明显大于磺脲

发表在《Circulation》的该项研究，旨在确定基线使用GLP-1RA的患者添加SGLT2i，是否有进一步的心血管获益。

在美国的3个医保报销数据集（2013～2018年）中确定出基线使用GLP-1RA添加SGLT2i或磺脲类的患者，并且将这两类患者1:1按倾向得分匹配，调整了＞95个基线协变量。

主要结局指标是复合心血管终点（包括心梗、卒中和全因死亡率）和心衰住院。在估算每个数据集的调整后风险比（HR）和95%置信区间（CI），并通过固定效应荟萃分析进行合并。

在3个数据集的12584个倾向评分匹配对中（平均[SD]年龄，58.3 [10.9]岁；男性48.2%），开始SGLT2i治疗者发生107次复合性心血管终点事件（每1000人年发生率，9.9[95%CI，8.1～11.9]），开始磺酰脲类治疗者中发生129次复合性心血管终点事件（发生率，13.0 [95%CI，10.9～15.3]），调整后的合并HR为0.76（95%CI，0.59～0.98）。

这种复合性心血管终点事件降低是由心梗风险（HR，0.71 [95%CI，0.51～1.003]）和全因死亡率（HR，0.68 [95%CI，0.40～1.14]）数值降低所驱动，而非卒中（HR，1.05 [95%CI，0.62～1.79]）。

对于心衰住院结局，开始SGLT2i治疗者发生141次事件（发生率，13.0 [95%CI，11.0～15.2]），开始磺脲类治疗者发生206次事件（发生率，20.8 [95%CI，18.1～23.8]），调整后合并HR为0.65（95%CI，0.50～0.82）。

不能完全排除残留混杂。每一类中的个体治疗药物产生作用的程度可能不同。

由此，作者认为，在基线使用GLP-1RA的大型真实世界糖尿病患者队列中，与添加磺酰脲类药物相比，添加SGLT2i心血管获益更大。心血管风险降低的幅度，与SGLT2i vs安慰剂心血管预后研究（基线使用GLP-1RA最少）中观察到的获益相当。

GLP-1RA联用SGLT2i 有望成为糖尿病治疗最佳CP

2型糖尿病患者主要心血管事件发生率显著升高，并是其死亡率过高的主要原因。该策略可减少此类事件发生率，对于指导2型糖尿病患者治疗意义非凡。

SGLT2i的随机对照研究，纳入的是确定有心血管疾病或多种危险因素的患者。与之相反，该研究纳入的是既往有或无心血管疾病或其他风险因素，支持已确定的心血管疾病谱均有获益。

既往有短期研究表明，SGLT2i联合GLP-1RA可改善血糖控制，耐受性可接受。这项研究则为在常规临床实践中将SGLT2i添加至GLP-1RA治疗中，为进一步减少糖尿病患者的心血管事件提供了证据支持。

然而，在日常临床实践中，将SGLT2i添加至GLP-1RA中存在一些障碍，包括使用这两种原研药（至今尚未批准仿制药）成本较高、口服和注射的组合长期依从性下降、一些患者不愿意使用注射治疗。此外，GLP-1RA的使用受限于胃肠道不耐受，而SGLT2i可能与糖尿病酮症酸中毒和生殖道感染等不良事件相关，这也导致在真实世界中联用两种药物的情况减少。

尽管有上述顾虑，或难挡GLP-1RA联合SGLT2i能进一步降低心血管事件和死亡率的巨大吸引力。因此，GLP-1RA联合SGLT2i有望成为2型糖尿病患者治疗的最佳CP。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation. 2021 Feb 23;143(8):770-779.
Risk of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Addition of SGLT2 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Baseline GLP-1RA Therapy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33302723/