当前，免疫治疗极大延长了一部分晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生命，也已成为一线治疗的基石。遗憾的是，并不是所有晚期NSCLC患者都能从中获益。如何扩大免疫治疗的受益人群，一直是学者们探索的方向之一。2021年5月的《Lancet Respir Med》的一项研究证实，帕博利珠单抗+放疗或是潜在解决方案。

免疫治疗虽好但仅不到一半患者应答 联手放疗或是解决方案

转移性NSCLC的系统性治疗发展迅猛，免疫治疗（联合或不联合化疗）现已成为一线治疗的基石。然而，免疫治疗的获益很大程度上是由一部分对免疫治疗显著且持久应答的患者所贡献。约有17%～48%的患者对免疫治疗方案应答，而无应答者需要研究其他方案。

为改善对免疫治疗无应答患者的预后，将免疫治疗与放疗结合是研究者探索的方向之一。这种情况下，从作用机理来讲，有足够的证据表明放疗可以增强免疫应答。该理念的核心是“远端效应”，即局部放疗引起全身（放疗区域外）抗肿瘤作用。从生物学上讲，放疗增强了肿瘤组织向全身释放抗原，这些抗原被抗原呈递细胞识别，并随后呈递给T淋巴细胞（特别是CD8细胞毒性T细胞）。这些细胞的启动和激活可引起针对局部和全身肿瘤组织的系统性免疫应答。

而且，从机理上已经显示，亚致死剂量的放疗可更有利地调节肿瘤微环境，从而更好地吸引T细胞，而低剂量减弱了大剂量放疗诱发的免疫-抑制信号传导。

尽管临床前和临床数据日益增多，但对于转移性NSCLC患者，放疗+免疫治疗vs单独免疫治疗是否能改善应答率、结局或两者皆有，随机研究证据不足。在PEMBRO-RT研究中，帕博利珠单抗+放疗vs单独帕博利珠单抗，尽管在PD-L1阴性患者中观察到相对更大的作用（22%vs 4%；p = 0.14），但应答率没有差异（36%vs 18%；p = 0.07）。

在MDACC研究中，总人群中各组之间的结局无差异（单独免疫治疗的中位无进展生存期为5.1个月，免疫治疗+放疗为9.1个月；p = 0.52），但当应用50 Gy（分4次）放疗时，对应答率（38%vs 10%；p = 0.11）和无进展生存期（20.8个月vs 6.8个月；p = 0.03）的影响相对更大。

但PEMBRO-RT和MDACC研究样本量相对较小，限制了单独分析时发现应答率和结局潜在差异。

汇总分析：帕博利珠单抗+放疗可提高应答率并改善生存

发表在《Lancet Respir Med》的该对以上两项研究的汇总分析，考察了放疗是否能改善转移性NSCLC患者对免疫治疗的应答。

PEMBRO-RT和MDACC研究的纳入标准为至少有一个未经放疗的病灶可监测视野外应答的转移性NSCLC（≥18岁）患者。在PEMBRO-RT研究中，患者既往曾接受过化疗，而在MDACC研究中，患者既可以是既往经治，也可以是新诊断。两项研究中的患者均未接受过免疫治疗。

在PEMBRO-RT研究中，患者被随机分配（1：1）并按吸烟状态进行分层（＜10 vs≥10包-年）。在MDACC研究中，根据放疗时间表的可行性，将患者按照1:1的比例随机分配至两个队列中。由于联合治疗组的干预性质，在任何一项研究中，对放疗设盲均不可行。

在两项研究中，静脉给药帕博利珠单抗（每3周200mg），联合或不联合放疗。在PEMBRO-RT研究中，在最后一剂放疗后（24 Gy，分3次）不到1周内给第一剂帕博利珠单抗，而在MDACC研究中，在第一剂放疗的同时给药帕博利珠单抗（50 Gy分4次或45Gy分15次）。仅测量未放疗病灶的应答情况。

汇总分析的终点是最佳视野外（远隔）缓解率（ARR）、最佳远隔疾病控制率（ACR）、12周时的ARR、12周时的ACR、无进展生存期和总生存期。两项研究中的意向治疗人群均纳入分析。

汇总分析总共纳入148例患者，其中76例接受帕博利珠单抗治疗，72例接受帕博利珠单抗联合放疗。所有患者的中位随访时间为33个月（IQR 32.4～33.6）。148例患者中有124例（84%）组织学特征为非鳞状，111例（75%）既往接受过化疗。治疗组之间的基线变量无差异，包括PD-L1状态和转移性病灶数量。

最频繁的照射部位是肺转移灶（72例中28例[39%]）、胸腔内转移的淋巴结（72例中15例[21%]）和肺原发灶（72例中12例[17%]）。

帕博利珠单抗组的最佳ARR为19.7%（15/76），而帕博利珠单抗+放疗组的最佳ARR为41.7%（30/72）（比值比[OR] 2.96，95%CI 1.42～6.20；p = 0.0039）；帕博利珠单抗组的最佳ACR为43.4%（33/76），而帕博利珠单抗+放疗组的最佳ACR为65.3%（47/72）（2.51，1.28～4.91；p = 0.0071）。

单独使用帕博利珠单抗的中位无进展生存期为4.4个月（IQR 2.9～5.9），而帕博利珠单抗+放疗的中位无进展生存期为9.0个月（6.8～11.2）（风险比[HR] 0.67，95%CI 0.45～0.99；p = 0.045）。

帕博利珠单抗组的中位总生存期为8.7个月（6.4～11.0），而帕博利珠单抗+放疗组的中位总生存期为19.2个月（14.6～23.8）（0.67，0.54～0.84；p = 0.0004）。汇总分析中未发现新的安全隐患。

由此，作者认为，帕博利珠单抗免疫治疗联合放疗，可显著改善转移性NSCLC患者的应答和结局。这些结果需要在随机3期临床研究中进行验证。

帕博利珠单抗联合放疗 值得进一步验证

由于样本量有限，研究人员假设以前每项研究的分析都没有足够的统计效力来考察患者实际的预后以及临床上可达到的改善。通过汇总分析进行重新评估，可很好解决这种担忧，更好地评估疗效。

该项汇总分析就表明，帕博利珠单抗+放疗能显著改善未放疗病灶的缓解率，从而显著带来无进展生存期和总生存期的获益。但是，关于放射治疗诱导斜位反应的最佳剂量、时间或位置，本研究无法得出结论。

总之，帕博利珠单抗联合放疗用于转移性NSCLC患者，值得进一步开展大规模随机研究来验证。

（选题审校：徐晓涵 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):467-475.
Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33096027/