难治性慢性咳嗽（RCC）暂无获批的治疗方法，超适应证用药虽能解燃眉之急，但疗效有限，还有可能产生不良反应。P2X3受体拮抗剂有望填补这一空白。

2022年8月，发表在《Clin Pharmacokinet》的一项I期研究，带来了有关选择性P2X3受体拮抗剂Eliapixant药效学、药代动力学和安全性的数据。

难治性慢性咳嗽暂无获批治疗 P2X3受体拮抗剂是希望所在

三磷酸腺苷（ATP）信号可激活嘌呤能P2受体，即P2X。P2X受体亚基（P2X1 P2X7）以同三聚体（如P2X3）和异三聚体（如P2X2/3）的形式出现。过多的ATP信号激活P2X3受体与许多疾病有关，包括RCC、子宫内膜异位症、膀胱过度活跃（OAB）和糖尿病神经性疼痛。P2X2/3异源三聚体是味觉的重要媒介。

难治性慢性咳嗽是指尽管根据指南进行了检查和治疗，但咳嗽仍持续8周或更长时间。在呼吸或咳嗽专科门诊就诊的患者中，多达40%报告难治性慢性咳嗽。慢性咳嗽可引起身体、心理和社会心理疾病。目前难治性慢性咳嗽还没有获批的治疗方法，且超适应证治疗的疗效和耐受性仍无法令人满意，亟需新的治疗方法。
Gefapixant的临床研究首次强调了P2X3受体通路在难治性慢性咳嗽中的重要性。Gefapixant是P2X3同三聚体和P2X2/3异三聚体的拮抗剂，在膜片钳研究中，P2X3和P2X2/3的半最大抑制浓度（IC50）分别为153 nM和220 nM。

在III期研究中，在第12周，与安慰剂相比，Gefapixant 45mg每日2次（BID）组醒后咳嗽频率减少了18%，在第24周减少了15%。

选择性P2X3受体拮抗剂对难治性慢性咳嗽有治疗潜力，P2X3受体阻断引起味觉障碍的风险更小。Eliapixant是一种有效的P2X3受体拮抗剂，其体外对P2X3和P2X2/3受体的IC50值分别为8～10 nM和129～163 nM，表明P2X3对P2X3受体的选择性约为P2X2/3受体的20倍。

使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验（FiH）研究表明，其药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系，药物浓度达到最大值的时间为1.5～3 h，半衰期（t）为24～59 h。与空腹状态相比，进食状态下Eliapixant的暴露量更大（最大观察药物浓度[Cmax]增加4.1倍，血浆浓度的时间曲线下面积[AUC]增加2.7倍）。在进食状态（10800 mg剂量范围内）和禁食状态下，暴露量低于剂量比例。Eliapixant对味觉的影响很小。

FiH研究之后是两部分I/IIa期研究（NCT03310645）。难治性慢性咳嗽患者的IIa期研究表明，Eliapixant在50 mg BID剂量下显著降低咳嗽频率和严重程度，且耐受性良好，味觉相关事件的发生率可接受，显示出靶标参与，并表明P2X3是治疗RCC的相关受体，而非P2X2/3。结果还表明了其他潜在适应证的可能剂量范围。Eliapixant正在进行其他疾病的II期临床研究，包括子宫内膜异位症（NCT04614246）和OAB（NCT04545580；EudraCT 2019-002575-34）。

Eliapixant I期研究：200和750 mg 有效性、安全性和耐受性良好

发表在《Clin Pharmacokinet》的该项I期研究，旨在健康受试者中考察Eliapixant剂量不断增加重复给药的药代动力学、味觉改变、安全性和药效学。

对47名健康男性进行了该重复给药、双盲、随机、安慰剂对照研究。受试者每日两次口服Eliapixant（10、50、200和750 mg）或安慰剂，持续2周。主要结局是不良事件的发生率和严重程度。其他结局包括药代动力学和味觉障碍。

Eliapixant的血药浓度在给药后3～4小时达到峰值。多次给药之后，血浆浓度在6天后达到稳态，在200和750 mg时，血浆浓度预计达到≥80% P2X3受体占位（RO）（药效所需水平）。随着剂量的增加，血浆浓度的增加低于剂量比例。

多次给药后，Eliapixant的平均血浆浓度出现较低的波峰-波谷波动，在200 mg和750 mg剂量时相似。

Eliapixant耐受性良好，味觉相关不良事件发生率较低。

超过24小时后，Eliapixant（200和750 mg）产生的血浆浓度覆盖了预测的治疗阈值，具有良好的安全性和耐受性。这些结果使Eliapixant用于难治性慢性咳嗽患者的临床研究取得进展。

Eliapixant临床研究取得重大进展 或还可用于其他疾病

本研究在健康男性个体中考察了Eliapixant连续递增剂量的药代动力学、味觉改变的潜力、安全性和药效学。200 mg和750 mg剂量的血浆浓度预计可达到≥80%的P2X3 RO，临床前研究表明，这是有效性所需的水平。

随着剂量的增加，AUC（0～12）显示和Cmax的上升低于预期，200 mg和750mg剂量之间变化不大，而且通过在剂量范围内降低剂量正常化AUC（0～12）值，表明剂量比例不存在，这与单次给药FiH研究一致。本研究中，多次给药后的t1/2值与FiH研究相似，尽管AUC数据表明是非线性吸收，但这通常被认为具有线性药代动力学。药代动力学结果在模型预测的预期范围内，并支持对难治性慢性咳嗽患者使用相同的剂量（10，50，200，750 mg BID）。在RCC研究中，Eliapixant的血浆浓度在200 mg和750 mg剂量之间增加，但与剂量的增加不成比例。RCC研究和该研究结果之间的差异可能是与在家服药的患者相比，当前研究的样本量更小，或者健康受试者在服药时的食品条件更严格/标准。

在服用Eliapixant 750 mg的第13天，观察到总体味觉评分（1.6分）显著降低，但未对多项测试进行调整，认为该剂量与安慰剂之间的差异（平均降低0.3分）不显著。在味觉调查问卷中，只有一个受试者报告味觉持续变化。总的来说，味觉障碍的发生率低，Eliapixant（3/35受试者；9%）和安慰剂（1/12受试者；8%）的发生率相似。Eliapixant观察到的味觉障碍事件是轻微的，并且三次事件中的两次持续时间很短（0.5～2 h）。味觉障碍的频率在正常受试者和慢性咳嗽患者之间似乎不同，可能是因为后者有迷走神经传入超敏。Eliapixant对P2X3受体的选择性约为20倍，其长末端t导致较低的峰谷函数，通过在整个给药期间保持治疗浓度，同时避免可能阻断P2X2/3异三聚体的过高峰值浓度，可能降低味觉相关的AEs。然而，P2X2和P2X3受体在人类味觉神经上的分布和生理机制尚不完全清楚，由于P2X3受体拮抗剂结合在两个P2X3单体之间的一个位点上，因此不能完全排除对含有两个P2X3亚基和一个P2X2亚基的异三聚体的影响。

在本研究中，Eliapixant的耐受性良好。所有AEs强度均为轻度或中度，无严重AEs或死亡报告，实验室参数或生命体征未见临床显著变化。对ATP激发咳嗽试验没有明显影响，可能原因包括样本量小和安慰剂效应。此外，一些受试者在15秒的测试期间咳嗽超过30次，这表明他们可能一直在咳嗽。还有研究表明，与患有慢性咳嗽或哮喘等呼吸系统疾病的患者相比，健康人群对三磷酸腺苷咳嗽挑战的反应通常不太明显。这可能与健康个体上呼吸道P2X3受体表达较低有关。在慢性咳嗽患者中，这些受体可能会过度表达，而感觉气道神经的表型变化也可能导致对咳嗽的敏感性增加。与目前研究中对咳嗽挑战没有影响相反，Eliapixant对难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率产生的剂量依赖性减少，尽管与本研究报道的相比，有更高的味觉障碍发生率，这表明P2X3受体可能会增强。因此，两项研究的结果无法进行比较。

P2X3受体拮抗剂还可能用于其他疾病，如子宫内膜异位症、OAB和糖尿病神经性疼痛。目前的治疗在缓解子宫内膜异位症相关的疼痛方面效果有限，一些有明显的的AEs，限制了其长期使用。神经源性信息和疼痛在子宫内膜异位症中的作用，子宫内膜病变中P2X3受体高表达，以及P2X3受体拮抗剂在体内子宫内膜异位症模型中逆转痛觉过敏，提示这些药物可能是有效的。OAB影响了33%的女性和16%的男性，P2X3受体可参与OAB中膀胱容量反射的控制。P2X3受体拮抗剂在链脲佐菌素诱导的糖尿病神经病变模型中显示出疗效，提示它们可能对糖尿病神经病变性疼痛有治疗作用。

总之，该研究表明，较高剂量（200和750 mg）的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 RO，这是临床前数据预测的疗效所需的阈值，并具有良好的耐受性，味觉相关AEs发生率较低。多次给药Eliapixant血浆暴露与FiH研究中观察到的速释片剂配方的单次给药代动力学一致。这些结果使Eliapixant在难治性慢性咳嗽患者中的研究取得进展。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Pharmacokinet. 2022 Aug;61（8）:1143-1156.
Safety, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of P2X3 Receptor Antagonist Eliapixant （BAY 1817080） in Healthy Subjects: Double-Blind Randomized Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35624408/