精准医学开启了恶性肿瘤靶向治疗的新时代，从而提高了肿瘤患者总体生存率。不同于传统化疗，许多分子靶向抗肿瘤药物制成了口服制剂，提高了患者的便利性，并降低不良反应风险。

尽管口服抗肿瘤药物通常耐受性良好，但提示其存在心血管毒性的报告日益频繁出现，部分是因美国FDA以及药品生产商推荐进行心脏监测。监测策略主要关注的是左心室功能不全、高血压和QT间期延长/心律失常。

鉴于新型口服抗肿瘤药物快速发展且有效，2021年6月发表在《J Am Coll Cardiol》的一篇综述，为临床医生监测和管理心血管毒性提供了一种最新的实用方法，以改善肿瘤患者的总体结局。

该项综述提示：1、使用口服分子靶向抗肿瘤药物，早期发现、管理和预防心血管毒性是临床需求未得到满足的领域。2、口服药物与心血管毒性（左心室功能障碍、高血压和QT间期延长/心律失常）有关。3、有必要在肿瘤学试验和研究中判定心血管不良事件，以证明多学科心血管监测方法的总体获益。至于如何监测和管理口服抗肿瘤药物的心血管毒性，具体内容见下文。

基线时全面评估心血管危险因素

初步评估口服抗肿瘤药物患者时，应包括针对基线心血管危险因素的全面评估。基线的心血管危险因素包括：年龄>60岁、冠心病或心肌梗死病史、房颤、心衰病史、吸烟、高脂血症、高血压、糖尿病和肥胖。

对于多数可能产生心血管毒性的口服抗肿瘤药物，合理监测的方法包括基线时进行心电图（ECG），以及血清空腹脂质谱和血红蛋白A1C。最后，许多癌症患者进行了胸部成像，这为确定动脉粥样硬化提供了机会，有助于确定阿司匹林和/或他汀类药物治疗的适应证。

左室功能障碍的监测与处理

尽管蒽环类药物可导致不可逆的左室功能障碍，包括治疗多年后，但目前尚无数据表明口服药物可导致永久性左室功能障碍。

对于左室功能障碍发生率较低的口服药物（左室功能障碍的发生率（>10%），例如BRAF抑制剂联用MEK抑制剂，建议在整个治疗期间每3个月进行一次LVEF评估。特定口服制剂的监测策略仍是一个活跃的研究领域，因此，随着更多的实际研究的完成，这些建议可能会发生变化。

影像学筛查手段：目前，关于用哪种方式筛查左室功能障碍，FDA药物标签缺乏具体指导。多项研究发现，超声心动图左室整体纵向应变（GLS）可以早期检测接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗患者的亚临床左室功能障碍。与LVEF相比，GLS在预测全因死亡率方面更为优越，并可为心衰患者更好进行危险分层。

心脏磁共振（CMR）是测量左室射血分数（LVEF）的金标准。美国超声心动图学会/欧洲心血管成像专家协会共识建议，如果计算的LVEF接近阈值53%，考虑停止化疗，或回声图像质量不理想，则应考虑CMR。CMR还可提供组织特征信息，如通过T1和T2标测技术确定是否存在心肌纤维化，计算细胞外体积分数，或心肌应变的系列变化，这可能有助于检测亚临床CTRCD。CMR的缺点包括可及性低、患者幽闭恐惧症以及使用铁磁性硬件（如乳腺组织扩张器）患者禁忌使用。

生物标志物：生物标志物有可能在心衰发作前识别出亚临床心脏毒性。对于心肌损伤，肌钙蛋白I敏感且特异，在接受传统化疗如蒽环类药物和曲妥珠单抗，以及新型药物如TKIs的个体中，均升高。高敏感性肌钙蛋白对左室射血分数下降有很高的阴性预测价值，因此可以确定CTRCD风险较低的患者。一项研究表明，GLS与超敏肌钙蛋白联用可提高检测CTRCD的灵敏度。

左室功能障碍的处理：发现左室射血分数降低，即使无症状，也很重要。已经证明，使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可以改善左室射血分数和心衰症状，并可在症状出现之前预防症状出现。

心律失常与QT间期延长的监测与处理

房性和室性快速心律失常：各种口服药物都与房性和室性快速心律失常有关。一般来说，患有心动过速的癌症患者应该接受心电图检查。

缓慢性心律失常：虽然口服药物可引起心动过缓，但需要放置起搏器的严重或有症状的传导疾病是罕见的。

QT延长：其他电生理异常，如QT间期延长，口服抗肿瘤药物也经常遇到。心室复极的不均一性易导致危及生命的室性心律失常——尖端扭转型室性心动过速（TdP）。因此，广泛使用QT间期评估风险。

作者建议，对于可延长QT的口服药物，基线时进行心电图、14天时心电图，并根据临床指示重复心电图检查。

高血压的监测和管理

血管信号通路（VSP）抑制剂，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，与高血压的发展和/或恶化有关。此外，常用治疗，如烷化剂（如环磷酰胺）和辅助口服疗法也可加重高血压。

高血压或是疗效的信号？由于高血压的机制是VSP抑制剂治疗途径的直接结果，因此可以猜测高血压本身是疗效的生物标志物。

VSP高血压的治疗：由于ARB有降低蛋白尿和延缓肾功能不全进展方面的肾脏益处，ARB是一线药物。二氢吡啶钙通道阻滞剂（DCCB）（如氨氯地平、非洛地平）也可作为一线药物。

新型口服靶向药物呈指数级增长 挑战持续存在

作者认为，在过去几年中，尽管心血管-肿瘤声明和指南文件的数量显著增加，但批准的新型口服靶向药物呈指数级增长，带来独特的挑战。

随着癌症患者生存率的不断提高，早期发现、管理和/或预防心血管作用的重要性将继续增加。心脏-肿瘤学专家参与肿瘤学临床研究设计，对于前瞻性定义临床相关心血管效应和终点指标，以及更准确判断不良反应，非常重要。

研究人员期待进一步开展研究，以给出指导监管和临床实践的建议，并确认这种多学科方法对临床结局带来的总体获益。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Coll Cardiol. 2021 Jun 1;77(21):2693-2716.
Clinical Approach to Cardiovascular Toxicity of Oral Antineoplastic Agents: JACC State-of-the-Art Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34045027/