随着预期寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）的患病率正在上升。尽管有证据表明，痴呆的年龄特异性发病率有所下降，这可能是由于教育、医疗和生活方式的改善，但预防AD和其他痴呆是社会面临的最大挑战之一。2021年7月，美国学者发表在《Lancet Neurol》的预后生物标志物研究和3期随机、双盲、安慰剂对照试验，探究了吡格列酮在处于AD风险的患者中延迟认知功能障碍的安全性和有效性（TOMMORROW）。

背景：识别处于认知功能障碍风险的人群，对于改善AD二级预防试验的招募情况非常必要。本研究旨在检验和开发一个生物标志物风险分配算法（BRAA）来识别5年内因AD而处于发生轻度认知功能障碍风险的参与者，并评价低剂量吡格列酮推迟这些处于风险的参与者发生轻度认知功能障碍的安全性和有效性。

方法：这项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，从澳大利亚、德国、瑞士、英国、美国的57个学术附属和私人研究诊所中纳入了认知功能健康的社区生活的65~83岁参与者。通过使用BRAA，参与者分组为高风险和低风险组。高风险参与者按照1:1的比例随机分配至口服吡格列酮组（0.8mg/d，缓释）或安慰剂组，所有低风险参与者都接受安慰剂。研究调查者、地区员工、赞助人和研究参与者都对基因分型、风险分配、治疗分组设盲。预计的研究时间为高风险白人参与者（进行基因分析从而为BRAA的开发提供信息的人群）累积发生202例因AD而发生轻度认知障碍事件的时间。主要终点为给予安慰剂的高风险和低风险参与者间（为了BRAA的目的）和给予吡格列酮或安慰剂的高风险参与者间（为了有效性的目的）的时间事件比较。主要分析纳入了随机分组并至少接受2次研究药物且进行了至少1次有效的基线检查后访视的所有参与者，显著性设定为P=0.01。安全性分析纳入了随机分组并接受至少1次研究药物的所有参与者。当约33%的预期事件发生在高风险白人非西班牙裔或拉丁裔组中时，计划进行无效性分析。

结果：2013年8月28日~2015年12月21日，纳入了3494名参与者（高风险3061人，低风险433人）。其中，1545人随机分配至吡格列酮组，1516人分配至安慰剂组。1104人停止治疗（吡格列酮组464人，接受安慰剂的高风险组501人，接受安慰剂的低风险组139人）。3399人接受了至少1次研究药物或安慰剂并进行了至少1次基线后随访访视，因此纳入到有效性分析中。安全性分析纳入3465人（吡格列酮组1531人，接受安慰剂的高风险组1507人，接受安慰剂的低风险组427人）。全分析集中，接受安慰剂的高风险组中，46/1406人（3.3%）因AD而发生轻度认知功能障碍，而接受安慰剂的低风险组有4/402人（1.0%）（HR，3.26；95% CI，0.85~12.45；P=0.023）。接受吡格列酮的高风险组中，39/1430人（2.7%）发生轻度认知障碍，接受安慰剂的高风险组有46/1406人（3.3%）发生（0.80；0.45~1.40；P=0.307）。安全性分析集中，接受吡格列酮的高风险参与者有7/1531人（10.5%）死亡，而接受安慰剂的高风险组有21/1507人（1.4%）死亡。组间无其他值得注意的不良事件差异。未能满足非无效性阈值后，2018年1月终止研究。

结论：吡格列酮不能推迟轻度认知障碍的发生。生物标志物算法证实了与接受安慰剂的低风险组相比的接受安慰剂的高风险组3个事件富集时间，但是未达到预先设定的显著性阈值。由于未按照计划完成研究，结果可能仅是探索性的。该研究的进行可能证明，该研究对将来AD预防研究中临床策略的开发是有用的。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):537-547.
Safety and efficacy of pioglitazone for the delay of cognitive impairment in people at risk of Alzheimer's disease (TOMMORROW): a prognostic biomarker study and a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34146512/