急性冠脉综合征（ACS）合并糖尿病，是对心血管的双重打击，主要不良心血管事件（MACE）风险显著升高，且尚未有降糖药显示能降低这一群体的MACE风险。雪上加霜的是，胰岛素治疗可能进一步推高MACE风险。2021年6月，美国和英国学者发表在《Cardiovasc Diabetol》的对BETonMACE研究数据的分析显示，胰岛素治疗3年MACE发生率高达20.4%。

ACS合并2型糖尿病MACE风险很高 胰岛素可进一步升高风险

ACS患者发生MACE的风险很高。ACS患者中2型糖尿病患者约占30%，2型糖尿病患者的MACE风险是非2型糖尿病患者的2倍。

约25%的2型糖尿病患者需要长期用胰岛素来控制血糖。在合并ACS的2型糖尿病患者中，约35%长期接受胰岛素治疗。对于既往无MACE或有稳定性冠心病的2型糖尿病患者，尽管接受了循证心血管治疗，胰岛素仍与MACE事件发生或复发以及死亡风险升高相关。

然而，长期胰岛素治疗与ACS后心血管风险升高的相关性达到了何种程度，尚不确定。而且，尚没有降糖药证明可以减少ACS后的MACE。已经证明对病情稳定患者有良好心血管获益的药物，如二甲双胍、钠葡萄糖环转运体-2（SGLT2）抑制剂，还没有在ACS后患者中进行研究；而在ACS后患者中已经开展研究的其他类药物，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂，没有显示出益处。

溴结构域和外末端（BET）蛋白是基因转录的表观遗传调控因子。阿帕贝汀是一种选择性BET蛋白抑制剂，对炎症、内皮功能障碍、血栓形成和血管钙化通路具有潜在有益影响。这些损伤路径对ACS患者的预后有重要影响。2期临床研究数据显示，阿帕贝汀可能对MACE有良好影响，尤其是在2型糖尿病患者中。因此，3期研究BETonMACE比较了阿帕贝汀与安慰剂在近期发生ACS的2型糖尿病患者中的作用。

最新研究：合并ACS的2型糖尿病 胰岛素治疗3年MACE发生率20.4%

发表在《Cardiovasc Diabetol》的该项研究，使用BETonMACE 3期研究的数据，比较了阿帕贝汀与安慰剂在低HDL胆固醇合并ACS的2型糖尿病患者中的疗效。

依据胰岛素治疗和分配的研究治疗考察主要MACE结局（心血管死亡、心肌梗死或卒中）。多变量Cox回归分析确定胰岛素使用是否与MACE风险独立相关。

共纳入2418例患者，中位随访26.5个月，其中829例（34.2%）接受了胰岛素治疗。

尽管循证治疗使用率高，包括冠状动脉重建术、强化他汀治疗和双重抗血小板治疗，但安慰剂组中胰岛素治疗患者的3年MACE发生率（20.4%）仍高于未经胰岛素治疗患者（12.8%，P = 0.0001）。

在调整人口统计学、临床和治疗变量后，胰岛素治疗仍与MACE风险密切相关（HR 2.10，95% CI 1.42～3.10，P = 0.0002）。

在胰岛素治疗和非胰岛素治疗患者中，阿帕贝汀对MACE有一致、良好的效果。

因此，尽管使用了循证治疗，胰岛素治疗的低HDL胆固醇合并ACS的2型糖尿病患者MACE复发风险仍然很高。在调整与MACE相关的其它特征后，胰岛素治疗与MACE风险的强相关性仍然存在。需要其它治疗来降低这一风险。

胰岛素推高MACE风险 或因低血糖和促进动脉壁病理性细胞生长

既往研究表明，无论有无稳定型动脉粥样硬化心血管疾病，胰岛素治疗与2型糖尿病患者MACE发生和复发风险升高相关。目前的分析进一步表明，在胰岛素治疗的合并ACS的2型糖尿病患者中，MACE的风险进一步增加，3年内心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率约为20%。

尽管ACS的循证治疗，包括冠状动脉重建术、强化他汀治疗、肾素-血管紧张素系统抑制剂、双重抗血小板治疗得到了广泛应用，血压和低HDL胆固醇水平得到良好控制，但这种风险仍然升高。胰岛素的使用也与因心衰住院风险显著增加相关，即使对既往心衰调整后也是如此。

胰岛素对心血管可能有直接的不良反应。外源性胰岛素治疗可能导致低血糖，进而增加MACE和死亡的风险。胰岛素还促进动脉壁病理性细胞生长和增殖。血管内超声显示，与未接受胰岛素治疗的冠心病患者相比，胰岛素治疗的冠心病患者外弹力膜和管腔体积更小，从而在总体积一定的动脉粥样硬化中，动脉粥样硬化体积百分比更大。在有利的方向上，胰岛素治疗可降低循环中游离脂肪酸的浓度，从而可能减轻游离脂肪酸升高对内皮功能、炎症强度、血压和心脏猝死的有害影响。

许多合并ACS的2型糖尿病患者需要胰岛素治疗。但由于在近期发生ACS的患者中，没有一种降糖药显示出有心血管获益，目前的观察结果强调，需要新的治疗来减少MACE和心衰事件。

该研究显示，在低HDL胆固醇合并ACS的2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，阿帕贝汀可降低MACE风险，且因心衰住院患者更少。在胰岛素治疗患者中，阿帕贝汀组与安慰剂组的MACE发生率有巨大绝对差异表明，这组患者可能获益，值得进一步研究。

（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cardiovasc Diabetol. 2021 Jun 22;20(1):125.
Relation of insulin treatment for type 2 diabetes to the risk of major adverse cardiovascular events after acute coronary syndrome: an analysis of the BETonMACE randomized clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158057/