对于2型糖尿病，二线治疗竞争激烈。2021年8月，美国学者发表在《JAMA Intern Med》的一项涉及12万多例2型糖尿病患者的队列研究，比较了钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与磺脲类二线治疗的有效性。结果显示，二线治疗5年，SGLT2抑制剂较磺脲类约与死亡风险降低35%相关。

SGLT2抑制剂有心肾获益 但缺乏与磺脲类二线治疗PK的真实世界数据

SGLT2抑制剂作为一类新型降糖药，可降低心血管和肾脏不良事件风险，已广泛用于糖尿病的治疗。证据还表明，SGLT2抑制剂的获益作用还可扩展到非糖尿病群体。

然而，SGLT2抑制剂的随机临床试验考察了SGLT2抑制剂vs安慰剂的效果，但没有与其他二线降糖药进行头对头比较。

一些大型真实世界研究考察了SGLT2抑制剂vs DDP-4抑制剂、SGLT2抑制剂vs其它降糖药物对心血管和肾脏结局影响。然而，缺乏SGLT2抑制剂与磺脲类药物（仅次于二甲双胍的广泛使用的降糖药物）在真实世界中的比较数据。进一步了解SGLT2抑制剂vs磺脲类药物与全因死亡相关的相对有效性，有助于指导2型糖尿病患者更明智地选择降糖治疗。

队列研究：服用双胍者 SGLT2抑制剂二线治疗全因死亡率低于磺脲

发表在《JAMA Intern Med》的本队列研究，使用美国退伍军人事务部的数据，在使用二甲双胍的2型糖尿病患者中，比较了SGLT2抑制剂和磺脲类药物与全因死亡风险相关的有效性。

2016年10月1日～2020年2月29日，共纳入了23870名SGLT2抑制剂新使用者和104423名磺脲类药物新使用者，并随访至2021年1月31日。

本研究考察了全因死亡的结局。基于倾向评分的重叠加权法评估SGLT2抑制剂vs磺脲类药物的意向性治疗效应大小。治疗依从性逆概率加权用于估计遵从方案效应大小。

在128293名参与者中（平均[SD]年龄，64.60[9.84]岁；122096[95.17%]名男性）。

与磺脲类药物相比，SGLT2抑制剂与全因死亡风险较低相关（风险比[HR]，0.81；95% CI，0.75～0.87），事件率差异为-5.15例死亡（95% CI，-7.16～-3.02）/1000人-年。

与磺脲类药物相比，SGLT2抑制剂在有和无心血管疾病、在各个估计肾小球滤过率类别（包括>90～≤30 mL/min/1.73 m²）中，以及在无蛋白尿（白蛋白与肌酐比值[ACR]≤30 mg/g）、微量白蛋白尿（ACR>30～≤300 mg/g）和大量蛋白尿（ACR>300 mg/g）的参与者中，均与死亡风险降低相关。

遵从方案分析中，与继续使用磺脲类药物相比，继续使用SGLT2抑制剂与死亡风险降低相关（HR，0.66；95% CI，0.60～0.74；事件率差，-10.10；95% CI，-12.97～-7.24例死亡/1000人-年）。

在附加的遵从方案分析中，与未使用二甲双胍但用SGLT2抑制剂治疗相比，继续使用SGLT2抑制剂+二甲双胍与死亡风险降低相关（HR，0.70；95% CI，0.50～0.97；事件率差，-7.62；95% CI，-17.12～-0.48例死亡/1000人-年）。

因此，这项分析显示，在接受二甲双胍的2型糖尿病患者中，与磺脲类相比，SGLT2抑制剂与全因死亡率降低相关。该研究提供了来自真实世界的数据，可能有助于指导降糖治疗的选择。

无论低危还是高危患者 SGLT2抑制剂都更具生存获益

在本研究中，利用广度和深度俱佳的美国退伍军人事务部电子医疗数据库以及先进的方法学，在服用二甲双胍的2型糖尿病患者中，评估了SGLT2抑制剂vs磺脲类药物与全因死亡风险相关的相对有效性。

磺脲类药物是最常用的二线降糖药，占全球降糖药物市场份额的37%。尽管如此，磺脲类药物vs SGLT2抑制剂（新的二线降糖药）的相对有效性，证据仍然缺乏。

本研究提供的数据表明，在整个队列以及几个预先设定的亚组中，对于二甲双胍使用者，与新使用磺脲类药物相比，新使用SGLT2抑制剂与全因死亡风险降低相关。在有和无心血管疾病的患者中，无论eGFR和蛋白尿情况如何，使用SGLT2抑制剂与全因死亡风险降低相关。

几乎全部SGLT2抑制剂的随机临床研究都纳入了高危人群（有心血管疾病、心血管疾病高风险患者、肾病或蛋白尿患者），加之本研究对数据的补充，表明SGLT2抑制剂与死亡风险有益的相关性可能扩展到低风险人群，包括无心血管疾病、eGFR＞60 mL/min/1.73 m²和无蛋白尿或微量蛋白尿人群。

本研究结果还表明，尽管所有亚组的估计相对风险（HRs）一致降低，但绝对估计值降低表明，eGFR较低患者、微量蛋白尿和大量白蛋白尿患者的绝对风险降低可能最高，因为这些亚组的基线风险较高。

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的共识和指南，推荐二甲双胍作为大多数2型糖尿病患者的首选初始降糖药，并逐步增加药物以控制血糖水平，并认为这一策略优于初始联合治疗。然而，越来越多的临指南放宽了这一建议。欧洲心脏病学会指南建议，对于心血管风险高或非常高的2型糖尿病患者，无论是初始治疗还是已在服用二甲双胍，都要开始使用SGLT2抑制剂。最新发布的KDIGO指南则建议，二甲双胍和SGLT2抑制剂应作为合并肾脏疾病的2型糖尿病患者的一线治疗。在没有二甲双胍一线治疗的情况下直接开始使用二线降糖药，越来越普遍。

不过该研究也表明，与单独使用SGLT2抑制剂相比，SGLT2抑制剂联合二甲双胍可更多降低死亡率。此外，考虑到二甲双胍成本低、有长期安全性记录、耐受性良好，且具有有益的代谢特征，在充分认可SGLT2抑制剂的一线降血糖药的地位之前，需要对SGLT2抑制剂与二甲双胍进行全面评估。

总之，在服用二甲双胍的2型糖尿病患者中，无论低危还是高危，与磺脲类相比，二线治疗选SGLT2抑制剂与全因死亡率降低相关。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Intern Med. 2021 Aug 1;181(8):1043-1053.
Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Sulfonylureas in Patients With Type 2 Diabetes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34180939/