女性是阿尔茨海默病（AD）的“主力军”，占到约2/3，这可能与更年期女性性激素的耗竭相关。

缺啥补啥，是最朴素的道理！然而，用激素替代疗法（HT）预防或治疗更年期后阿尔茨海默病女性患者的研究结果不一。2021年8月，巴西学者发表在《Drugs Aging》的一项系统评价，对该临床问题再次进行了考察。

性激素缺乏与女性阿尔茨海默病风险相关 激素替代疗法或是最优解

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，全球半数以上痴呆病例都是由其引起。女性是阿尔茨海默病的主要风险因素之一，约2/3的阿尔茨海默病患者是女性，这与预期寿命更长、特定社会文化因素和更年期性激素耗尽相关。

雌激素是一类神经活性类固醇激素，与性行为、记忆、认知和神经保护相关。年龄相关雌激素水平下降与阿尔茨海默病相关，这可能与雌激素受体（ERs）信号和表达的改变有关。过早绝经也与痴呆风险增加相关，这也力证女性性激素缺乏与阿尔茨海默病风险增加的相关性，并为使用激素替代疗法预防阿尔茨海默病提供了证据。尽管如此，临床研究结果仍存在争议。

系统评价：方法学有显著差异 难以确定激素替代疗法的效果

发表在《Drugs Aging》的该系统评价，考察了绝经后阿尔茨海默病女性使用激素替代疗法与症状进展风险或治疗效果的关系。

研究者检索了PubMed、LILACS、Scopus、Scielo和科学网数据库1994年1月～2020年12月的文献。

纳入评估激素替代疗法用于确诊阿尔茨海默病绝经后女性疗效的观察性和临床对照研究。

提取的数据包括研究设计、协变量、样本的纳入标准、阿尔茨海默病诊断标准、偏倚、激素替代疗法方案和使用的认知测量工具。

总共纳入25项研究。在14项观察性研究中，8项报告了认知功能改善和阿尔茨海默病风险的降低，尤其是年轻的绝经后女性。5项观察性研究未证明激素替代疗法与阿尔茨海默病之间存在相关性，一项研究报告阿尔茨海默病风险增加，与激素替代疗法开始的时间无关。

纳入的11项临床对照研究中，7项显示激素替代疗法后认知功能改善。其余4项试验发现激素替代疗法和对照组之间无差异。

因此，观察性和临床对照研究在纳入标准和激素替代疗法方案方面都存在方法学问题和分歧。这些不一致性使得很难确定激素替代疗法与阿尔茨海默病的相关性。

理论上绝经后使用雌激素有效果 有待进一步验证

更年期是一种自然的神经内分泌状态，发生的平均年龄为51岁，其特征是育龄的结束和女性性激素合成（特别是雌激素）的耗尽。双侧卵巢切除术也可诱导绝经。手术诱导绝经也与年轻女性（≤45岁）认知能力下降和阿尔茨海默病风险增加相关。大多数研究纳入了自然绝经和手术诱导绝经女性。在这些研究中，仅5项分别评估了这些女性，并且未观察到结果之间有任何差异。

已知雌激素具有神经保护作用。因此，卵巢停止合成雌激素可能影响许多神经回路。长期内源性雌激素暴露与老年女性认知功能更佳相关，平均而言，雌激素暴露每增加1个月，阿尔茨海默病风险降低0.5%。因此，理论上绝经后使用雌激素可以延续内源性雌激素的作用。

但是，该系统评价纳入的研究在方法学上有明显差异，导致难以得出结论，不仅是关于激素替代疗法预防阿尔茨海默病或改善阿尔茨海默病症状的有效性，还关于何为适当的治疗方案。激素暴露数据缺乏可靠性，是观察性研究的主要问题之一。最佳的治疗开始时间或持续时间、正确的雌激素类型、剂量和给药途径，均未阐明。此外，在研究中使用不同的纳入标准以及病例和对照组偏倚，可能错误分类，是研究中遇到的重大问题。

未来的研究需要谨慎设计，以阐明雌激素在预防或延缓阿尔茨海默病发病和改善绝经后阿尔茨海默病女性认知功能方面的真正作用。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Drugs Aging. 2021 Aug 3. doi: 10.1007/s40266-021-00878-y.
Use of Hormone Therapy in Postmenopausal Women with Alzheimer's Disease: A Systematic Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34342862/