阿尔茨海默病（AD）被称为“不死的癌症”，如何预防和治疗，仍在探索中。既往研究表明高血压、高血脂等血管危险因素会增加发病风险，但对于这些因素是否与AD的发病机制直接相关，尚不清楚。

2021年2月，加拿大学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究证实，血管危险因素确与Aβ负担有关，或因降压、降血脂等血管药物削弱了其不良影响。

血管危险因素增加AD风险研究结果不一 或因血管药物影响所致

AD的神经病理特征包括大脑β-淀粉样肽（Aβ）斑块和过度磷酸化的套（tau）神经纤维缠结。血管危险因素，如血脂异常和高血压，可通过促进心血管疾病和Aβ累积来增加AD的风险。

虽然这一双血管通路假说很有吸引力，但研究结果却不尽相同。在一些研究中，胆固醇水平和血压（BP）超出正常参考范围以及合并其他血管风险因素与Aβ负担增加有关，但也有其他研究的结果与之相矛盾。一些研究还发现，血管危险因素与tau负荷增加直接或间接相关，可能通过Aβ负荷调节；然而，2009年的一项研究并没有发现这一关联。

不同研究的结果不一致，可能因血管药物的潜在影响导致。根据治疗时间和类型的不同，他汀和降压药的使用可能能够防止Aβ沉积。使用这些血管药物的患者可能在多年内面临着血管危险因素带来的不利影响，但在收集数据之前，若这些参与者成功接受治疗，则可能会掩盖这些血管危险因素与AD发病机制的关联。

横断面研究：血管危险因素与Aβ负担有关 且仅存在于未使用血管药物个体中

发表在《JAMA Netw Open》的该研究，考察了使用血管药物是否可以影响血管危险因素（例如胆固醇水平、血压、综合血管风险评分）与AD发病相关因素（例如Aβ和tau负担）的相关性。

研究者假设血管危险因素与AD发病机制的关联强度，在未使用任何血管危险因素治疗药物的个体中（未治疗组）要强于使用药物的个体（治疗组）。

这项横断面研究使用了PREVENT-AD队列研究的数据。研究对象来自加拿大魁北克的蒙特利尔都会区，年龄为55～82岁，父母或多个兄弟姐妹有散发性AD病史且认知功能未受损。

参与者于2011年9月9日～2017年5月3日入组，并按血管药物的使用情况进行分组（使用vs未使用）。2018年7月1日～2019年4月5日分析数据。

共纳入215名参与者（平均[SD]年龄，62.3[5.0]岁；161名[74.8%]女性），120名参与者接受了正电子放射断层造影术（PET），其中75名参与者（62.5%）未使用血管药物；162名参与者接受了脑脊液（CSF）评估，其中113名参与者（69.8%）未使用血管药物。

67名参与者同时接受PET和CSF。交互作用分析显示，在未使用血管药物的参与者中，PET测量的Aβ沉积水平较高与总胆固醇水平（β=-0.002[SE，0.001]；P=0.02）、低密度脂蛋白胆固醇水平（β=-0.002[SE，0.001]；P=0.006）、收缩压（β=-0.006[SE，0.002]；P=0.02）、脉压（β=-0.007[SE，0.002]；P=0.004）和Framingham冠脉风险评分（β=-0.038[SE，0.011]；P=0.001）较高相关，但在使用血管药物的参与者中没有这种关联。

血管药物的使用与高密度脂蛋白胆固醇（β=-3.302[SE，1.540]；P=0.03）、低密度脂蛋白胆固醇（β=1.546[SE，0.754]；P=0.04）和Framingham冠脉风险评分（β=23.102[SE，10.993]；P=0.04）也存在交互作用。

在使用血管药物的参与者中，Framingham冠状动脉风险评分较高与tau蛋白负担降低相关，但在未使用血管药物的参与者中不相关（交互作用，β=-0.010[SE，0.005]；P=0.046）。

因此，这些发现证实了之前的报道，即血管危险因素与Aβ负担有关，但与tau负担无关。然而，仅在未使用血管药物的个体中发现这些关联。这些结果表明，在AD预防的相关研究中，应考虑药物使用的影响或控制其他血管危险因素。

血管药物或通过增加脑血流量和Aβ清除 降低AD风险

这项横断面研究发现，在认知功能未受损但有AD风险的中老年人群中，血管药物的使用降低了血管危险因素与Aβ负担的相关性。具体来说，该研究观察到，在未使用血管药物的个体中，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平、收缩压、脉压以及血管危险因素Framingham冠脉风险评分的升高与大脑Aβ沉积增加有关。

值得注意的是，这些相关性在使用血管药物的个体中并不存在。

该研究还发现，降脂和降压药物削弱了血管危险因素与Aβ负担的相关性，这可能具有临床意义。有研究表明，血管药物可能通过降低动脉僵硬度增加脑血流量和Aβ清除，进而降低AD风险。在该研究的治疗组和未治疗组中，平均Aβ负担相似。对于为什么在接受治疗的参与者中没有观察到血管危险因素与Aβ负担的关联，另一种解释可能是，大多数接受治疗的参与者血管危险因素已成功降低，但Aβ沉积在治疗前就已经开始。

总之，该研究结果表明，在研究血管危险因素和AD发病机制的相关性时，血管药物的使用是一个重要的考虑因素。该研究结果还表明，在健康人群AD风险干预研究中，关注全身性血管负担与Aβ负担的相关性具有重要意义。鉴于目前缺乏有效的AD治疗，识别与症状前AD发展轨迹相关的可改变危险因素，对AD预防研究有益。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2020 Feb 5;3(2):e1920780.
Association of Vascular Risk Factors With β-Amyloid Peptide and Tau Burdens in Cognitively Unimpaired Individuals and Its Interaction With Vascular Medication Use
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32031648/