偷走记忆的疾病——阿尔茨海默病（AD），至今尚无特效药。不过，2021年3月，发表在《Alzheimers Dement (N Y)》的一项随机、双盲、安慰剂对照研究带来了新的线索，一款有着30年历史的升白药沙格司亭，可改善轻至中度阿尔茨海默病患者的症状并增强记忆。

免疫系统或是阿尔茨海默病的疾病密码 GM-CSF初步显示有获益

炎症与阿尔茨海默病发病机制有关联，并为治疗提供了靶标。证据如下，类风湿性关节炎（RA）患者患阿尔茨海默病的风险较低。有研究认为，这或许是非甾体抗炎药（NSAIDs）的功劳。然而，在临床研究中，对于阿尔茨海默病或轻度认知障碍（MCI）参与者，非甾体抗炎药未显示出获益。

研究人员继而探究是否先天免疫系统在起作用，并猜测与类风湿性关节炎发病机制相关的内在因素可能具有预防阿尔茨海默病的作用。研究人员进而发现，在转基因阿尔茨海默病小鼠中，皮下粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗20天，就能减少超50%的阿尔茨海默病发病风险，并可增强小神经胶质细胞的激活，完全逆转了认知障碍。GM-CSF治疗还能改善野生型（WT）老年小鼠的认知功能。而且，GM-CSF在阿尔茨海默病和WT小鼠中的这些效果，已经重复了出来。

此外，在一项回顾性研究中，研究人员发现，大剂量化疗和造血细胞移植（HCT）后，白血病患者短期接受重组人GM-CSF（rHuGM-CSF/沙格司亭）+重组人粒细胞集落刺激因子（rHuG-CSF/filgastrim）进行支持治疗，与仅接受G-CSF或不治疗的HCT患者相比，6个月时的认知功能显著改善。这也提示，GM-CSF可能通过独立于阿尔茨海默病病理学的机制改善认知功能。

据悉，GM-CSF是一种造血系统和先天免疫系统调节剂和促炎性细胞因子，其有认知功能获益可能是因这几种机制。例如，在神经损伤和疾病中，已发现GM-CSF对神经元有抗凋亡作用；促进神经形成和动脉生成；减少胶质瘢痕形成。

最新研究：GM-CSF/沙格司亭治疗3周 45天时认知仍持续改善

发表在《Alzheimers Dement (N Y)》的该项在轻至中度阿尔茨海默病参与者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT01409915），通过考察GM-CSF/沙格司亭改善阿尔茨海默病症状/病理的能力，验证假设调节先天免疫系统是否可用于人类阿尔茨海默病的治疗。

每组纳入20名参与者，每周治疗5天，持续3周，并进行2次随访（FU）（第45天时第一次随访，第90天时第二次），评价神经学、神经心理学、血液生物标志物和影像学。

结果显示，沙格司亭治疗改变了先天免疫系统标志物，没有药物相关的严重不良事件或淀粉样蛋白相关的影像学异常。

治疗结束时（EOT），与基线（P = 0.0074）和安慰剂组相比（p = 0.0370），沙格司亭组简易精神状态量表评分增加。第一次随访时治疗效果持续存在（P = 0.0272）。

与安慰剂组相比，沙格司亭治疗后，血浆淀粉样蛋白标志物（Aβ40 [AD降低]）增加10%（p = 0.0105）；神经退行性病变的血浆标志物（总Tau和UCH-L1）分别降低24%（p = 0.0174）和42%（p = 0.0019）。

由此，作者认为，先天免疫系统是阿尔茨海默病治疗干预可行的靶标。需要进一步研究，以考察GM-CSF/沙格司亭对阿尔茨海默病的长期安全性和有效性。

靶向神经炎症的调节剂或比抗炎药更优

与靶向阿尔茨海默病致病途径特定步骤的多数药物不同，GM-CSF/沙格司亭的靶标更广泛：造血功能和先天免疫系统。上述研究中，Aβ40的显著增加以及总Tau和UCH-L1的降低，与GM-CSF/沙格司亭的治疗阿尔茨海默病的作用是一致的。

本研究的结果除了证明了GM-CSF/沙格司亭可能对阿尔茨海默病有疾病修饰和增强认知的作用外，还提示神经炎症和先天免疫系统在阿尔茨海默病中发挥作用，提示靶向神经炎症的调节剂可能是比一般抗炎药更好的治疗策略。

总之，上述研究数据显示，对轻至中度阿尔茨海默病参与者，GM-CSF/沙格司亭治疗安全且耐受性良好，并提供了可测量的改变疾病以及增强记忆的获益。不过，仍需要更大型、更长时间的研究，验证结果。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Alzheimers Dement (N Y). 2021 Mar 24;7(1):e12158.
Safety and efficacy of sargramostim (GM-CSF) in the treatment of Alzheimer's disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33778150/