免疫疗法现在已是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的基石，很多绝望的患者得以续命。然而，高龄患者因不符合关键临床研究纳入标准，无法得知其获益情况。2021年5月，发表在《JAMA Netw Open》的一项研究结果出于意料，高龄人群免疫治疗的生存期比注册研究中报道数据的要短得多。不过，研究者提示有些混杂因素可能影响了结果。

免疫疗法是晚期NSCLC的优选 但老年人群是否也如此尚未知

免疫治疗已为不少癌症患者逆天改命。自2011年批准伊匹单抗用于治疗转移性黑色素瘤以来，帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗和度伐单抗已相继获批用于晚期黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌、尿路上皮癌、头颈部癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌和肺癌等的治疗。帕博利珠单抗也已被批准用于微卫星高度不稳定性肿瘤，且不依赖组织学结果。目前，美国每年有数十万诊断癌症的患者可用免疫检查点抑制剂治疗。

由于肺癌仍然是癌症死亡的主要原因，在人群层面，免疫治疗对肺癌的影响最为明显。基于2项关键研究，帕博利珠单抗是美国首个批准用于晚期NSCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂。

KEYNOTE-024研究将PD-L1表达≥50%的肿瘤患者随机分配接受帕博利珠单抗或铂化疗，帕博利珠单抗一线治疗显著改善了这一人群的总生存率（中位数，30.0 vs 14.2个月化疗）。KEYNOTE-189研究将PD-L1状态未经选择的转移性非鳞状NSCLC患者，随机分配一线接受化疗联合帕博利珠单抗vs单独化疗，添加帕博利珠单抗改善了总生存期（中位数，22.0 vs 10.7个月）。

基于这些结果，目前实践指南推荐，对晚期NSCLC患者优先选择免疫治疗，然而，不符合关键临床研究纳入标准的老年患者的治疗模式和结局如何，尚不清楚。

从历史数据来看，癌症临床研究对于老年人、合并共病患者和虚弱患者的代表性不足。因此，临床研究结果多大程度上适用于这些人群，尚不清楚。此外，亚组之间免疫治疗的受益模式可能有所不同，例如，对考察原发肿瘤部位的随机临床试验进行的荟萃分析表明，免疫检查点抑制剂对女性的益处可能少于男性。

在美国，每年约有23万名医保肺癌患者，因此，了解医保人群引入帕博利珠单抗治疗后的实践模式和结局，十分重要。这些数据可为临床实践中讨论预后提供信息。此外，对医保报销进行评估，可以迅速确定生存获益非常大和非常小的亚组群体。

真实世界研究：医保覆盖老年人群的生存期 短于注册临床研究

发表在《JAMA Netw Open》的该项分析，主要目的是了解治疗模式，并比较免疫治疗、细胞毒性化疗以及化疗联合免疫治疗在初治晚期NSCLC老年医保患者姑息治疗中相关的生存结局。

该回顾性队列研究纳入了2016年1月1日至2018年12月31日首次对肺癌进行全身姑息治疗的66～89岁的美国医保患者。随访持续到2020年3月31日。

共纳入19529名晚期肺癌患者，包括帕博利珠单抗（n = 3079）、联合铂类药物（顺铂或卡铂）和培美曲塞（n = 5159）、联合铂类和紫杉醇（紫杉醇、白蛋白-紫杉醇或多西他赛）（n = 9866）、铂类联合培美曲塞和帕博利珠单抗（n = 1425）。

主要结局是总生存期，使用限制平均生存期（RMST）进行测量，并根据临床和社会人口学特征调整倾向评分。中位生存期与注册研究结果进行比较。

纳入患者54%为男性，46%为女性；中位年龄为73.8岁（四分位间距为69.9～78.4岁）。

医保人群含帕博利珠单抗治疗方案的使用量迅速增加，在一线治疗中的占比从2016年第二季度的0.7%增加到2018年第三季度的42.4%。

年龄较大（70岁，2484例[81%]）、女性（1577例[51%]）和/或风险分层指数评分较高（最高五分位数，922例[30%]）患者接受帕博利珠单抗单药的可能性高于化疗。

调整倾向评分后，帕博利珠单抗与铂/培美曲塞（RMST差值为-0.2 [95% CI，-0.5～0.2]个月）或铂/紫杉醇（RMST差值为-0.7 [95% CI，-1.0～-0.4]个月）的生存相似。

接受铂/培美曲塞/帕博利珠单抗化学免疫治疗患者的调整后生存期，与接受铂/培美曲塞化疗的患者相似（RMST差异，0.5 [95% CI, 0.1～0.9]个月）。

帕博利珠单抗单药治疗患者的未调整中位生存期为11.4个月（95% CI, 10.5～12.3），比在KEYNOTE-024研究中帕博利珠单抗治疗参与者短约15个月。

接受铂/培美曲塞/帕博利珠单抗患者的未调整中位生存期为12.9个月（95% CI, 11.8～14.0），比KEYNOTE-189研究中接受铂/培美曲塞/帕博利珠单抗治疗参与者短约10个月。

因此，免疫疗法已迅速“入侵”晚期NSCLC患者的治疗。然而，医保人群的生存期比注册研究中报道的要短得多。这些结果提供了当下常规实践中老年晚期NSCLC患者的生存期估计，有助于进行以患者为中心的决策。

研究结果出于意料的几点可能原因

2016年11月，美国FDA批准帕博利珠单抗后，免疫疗法迅速成为晚期NSCLC老年患者的一线治疗，该分析中，截至2018年第三季度，超过40%患者接受了含帕博利珠单抗方案。在这一人群中，与仅接受化疗患者相比，接受免疫或化学-免疫治疗患者的年龄更大，更可能是女性，基线死亡风险更高。

上述研究显示，一线免疫治疗后的生存期比注册临床研究所报告的数据短得多，这些结果可能为实践中的预后考虑提供信息，而这一发现与最近发表的一项对2008年至2013年被诊断多种癌症患者的分析结果一致。在调整患者基线的临床和社会人口学特征差异的多变量和倾向评分调整模型中，这一队列免疫单药治疗、化疗联合免疫治疗或仅接受化疗患者的总生存期相似。

根据临床研究，含帕博利珠单抗治疗方案与总生存率密切相关。但是，本研究并未观察到相关性，可能有以下几点原因：

1、该分析容易受到残余混杂的影响。尽管RSI风险调整评分与该人群的预后密切相关，但免疫单药治疗患者可能比化疗患者病情更严重，但倾向评分模型并未完全捕获这些特征。

2、尽管在临床研究中也观察到女性与免疫治疗结局较差相关，但这一现象也可能是免疫治疗与按性别观察的总生存率相关性轻微异质的基础。

3、该研究的医保人群可能与临床研究人群存在实质性差异。本分析中的所有患者至少66岁，中位年龄为73.8岁，比KEYNOTE-02425和KEYNOTE-189中的中位年龄大约10岁。免疫治疗的益处可能需要更多时间才能显现，所以，与接受化疗的患者相比，免疫治疗的老年患者的获益可能来不及体现，导致年老体弱患者的预后较差。

4、事实上，免疫疗法被认为是那些身体虚弱到无法治疗的患者的一种潜在一线治疗，包括80岁以上患者，这种治疗可以扩大治疗的患者池。这些患者本就预后很差。

总之，这项回顾性队列研究提供了真实世界中免疫治疗在老年医保人群的用药情况以及生存结局的证据。免疫治疗在老年患者和有伴随多种疾病患者中快速应用，使用率比较高。这些结果为真实世界实践中考虑预后提供了信息。对于这部分患者，免疫治疗能在多大程度上改善结局，需要进一步研究。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2021 May 3;4（5）:e2111113.
Association Between First-Line Immune Checkpoint Inhibition and Survival for Medicare-Insured Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34019086/