既往的不少研究表明，降脂药他汀可能有助预防结直肠癌。2022年1月，发表在《Am J Gastroenterol》的一项随访20多年的前瞻性研究结果，与以往结论不同，认为服用他汀时间越久，结肠癌风险越高。

阿司匹林预防结直肠癌需服用10年多 他汀是否也如此？

过去的几十年，降脂药物他汀，通常用于高胆固醇血症和降低心脏死亡率和发病率，并作为结直肠癌的潜在预防药物。然而，在复杂的环境中长期使用他汀一级预防结直肠癌，流行病学和临床证据远未定论。

药物预防结直肠癌，时机是一个关键问题。正常的黏膜一般需要至少10年的时间才能演变成结直肠癌。推迟药物预防的概念，最初是由护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）对阿司匹林的分析提出，随着时间推移已经得到证实；观察数据和随机研究都表明，阿司匹林对结直肠癌有预防作用，大约需要服用10年或更长时间。

然而，之前调查他汀影响的研究，随访时间相对较短 [随机对照试验（RCT）的平均暴露期为3.1年，队列研究为8.2年，病例对照研究为7.1年，没有一项超过20年]，且未严格控制混杂因素，限制了对效应估计的解释。此外，既往证据还不能依据时间区分他汀类药物的影响（即，远期和近期），或分清他汀类和总胆固醇水平的影响。

20多年随访研究：长期服用他汀与结肠癌风险较高相关 服用越久风险越高

为了克服这些局限性，发表在《Am J Gastroenterol》的该项研究，在NHS和HPFS中，通过重复评估暴露、随访长达24年、严格控制混杂因素，前瞻性调查了长期使用他汀、总胆固醇水平与结直肠癌风险的关系。

在NHS和HPFS随访研究中，对符合条件的参与者（100300名女性和47991名男性）随访长达24年。Cox比例风险模型用来估计风险比及95%置信区间（CI）。

在随访期间，记录了2924例结直肠癌事件。

在完全调整分析中，与从不使用他汀相比，较长时间服用他汀与结肠癌风险较高相关（1～5年：1.09，95%CI 0.95～1.25；6～10年：1.16，95%CI 0.99～1.36；11～15年：1.08，95%CI 0.81～1.44；>15年：1.85，1.30～2.61；P=0.004），但直肠癌无此相关性。

风险升高由近端结肠癌驱动（1～5年：1.16，95%CI 0.98～1.38；6～10年：1.19，95%CI 0.98～1.45；11～15年：1.25，95%CI 0.89～1.74；>15年：2.17，95%CI 1.46～3.24；P=0.001），远端结肠癌并非如此。

在对高胆固醇血症或从未接受过筛查的参与者进行的分析中，结果仍然可靠。总胆固醇水平与结直肠癌风险无关。

因此，本研究不支持他汀在结直肠癌化药物预防中有益处，也不支持总胆固醇水平与结直肠癌风险有任何相关性。相反，长期使用他汀可能与结肠癌风险增加相关（由近端结肠癌驱动）。

他汀增加结直肠癌风险的可能原因

这项大型前瞻性队列研究，经过20多年的跟踪随访，全面考察了长期服用他汀和总胆固醇水平与结直肠癌风险的相关性。该研究首次观察到，没有证据支持他汀可作为结直肠癌的潜在预防药物。相反，长期使用他汀与结直肠癌风险升高相关，且风险升高是由近端结肠癌驱动。总胆固醇水平和结直肠癌风险之间没有关联。

值得注意的是，在该研究中，鉴于他汀服用者的风险状况更为复杂，与健康和不健康生活方式混在一起，在调整了年龄、性别和广泛的生活方式因素后，效果估计基本保持不变。在对过去10年中结肠镜或乙状结肠镜筛查进行调整后，研究结果略强。

此外，在对高胆固醇血症（他汀使用的适应证）调整后，结果变得更加明显，在对每个队列的单独分析中，在仅限于高胆固醇血症参与者或从未接受过筛查的参与者进行的敏感性分析中，结果仍然稳健。

长期使用他汀与结直肠癌风险升高相关的机制，仍有待阐明。一种合理的解释为他汀与糖尿病发病的潜在联系。不过，血脂异常是否直接参与结直肠肿瘤转化，仍存在争议。而且该研究结果并不支持总胆固醇水平与结直肠癌风险存在相关性。另一种解释是，初步数据表明肠道微生物群在结直肠癌发生中发挥作用，不过关于他汀类对肠道微生物组成影响的证据，仍然很少。

尽管如此，在长期使用他汀时，尽管他汀对心血管疾病和死亡率的有益作用可能远超增加的结直肠癌风险，医生仍应意识到结直肠癌（尤其是近端结肠癌）的潜在风险。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Am J Gastroenterol. 2022 Jan 1;117(1):158-166.
Long-Term Statin Use, Total Cholesterol Level, and Risk of Colorectal Cancer: A Prospective Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34730560/