乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌是严重威胁女性健康的3种妇科癌症。2型糖尿病（T2DM）患者不仅易于患上这些癌症，而且一旦患上结局也更差。

不过，2022年2月，发表在《Gynecol Oncol》的一项研究力证，对患上乳腺癌、子宫内膜癌或卵巢癌的T2DM患者，二甲双胍一石二鸟，有生存获益。

T2DM与3种女性癌症密切相关 二甲双胍或可一石二鸟

T2DM与乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌风险增加相关。据报道，T2DM女性患上这些癌症死亡率更高。虽然T2DM的许多风险因素，如肥胖、吸烟和年龄，也是癌症的风险因素，但尚不清楚这些风险因素是否使女性易患这两种疾病，或者是否与T2DM相关代谢失调潜在相关，如高血糖、高胰岛素血症、氧化应激、慢性炎症和性激素失调。

二甲双胍在降血糖的同时不增加体重，且有低血糖事件少、总体耐受性好和价格低廉的优势，是T2DM患者的一线用药。由于糖尿病是二甲双胍最常见的适应症，因此其对糖尿病个体癌症预后的影响，已成热门研究话题。

然而，到目前为止，二甲双胍与癌症生存率的相关性，尚不清楚。一些研究证明，二者负相关，一些研究却显示无相关性，甚至还有一些显示为正相关。研究设计的差异、偏倚和缺乏关于潜在混杂因素的数据，可能是这些研究结果各异的原因。重要的是，荟萃分析已经证明，在乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌合并糖尿病患者中，二甲双胍能带来生存获益。

虽然二甲双胍抗癌的确切机制尚不清楚，但鉴于糖尿病与癌症的一个常见生物学联系是性激素失调，并且已知所有以上3种癌症都与激素有关，因此猜测主要机制与这些肿瘤的肿瘤生物学相合。具体来说，高血糖和胰岛素与循环激素结合球蛋白水平低下相关，后者与糖尿病风险相关，也会导致游离雌激素合成，而雌激素是已知的导致这些癌症的原因。

一些数据表明，二甲双胍可能通过影响性激素间接发挥作用。虽然激素刺激并非这些癌症的唯一驱动因素，但这可能是二甲双胍在这类疾病中具有潜在抗癌作用的原因之一。此外，二甲双胍还可能从多个方面影响癌症发生相关的细胞失调。

除了与性激素的联系，在分子水平上，一些人认为二甲双胍可调节AMPK信号传导、AKT活性和诱导细胞凋亡。与此同时，有人提出代谢作用与糖异生、线粒体功能、细胞代谢有关，以及代谢的影响可减少免疫衰竭和增强PD-1阻断。在细胞水平上，二甲双胍还可抑制上皮间质转化、IGF信号传导，并选择性抑制肿瘤干细胞样细胞（CSC）生长。据报道，二甲双胍可以逆转化疗耐药，减少癌细胞迁移和转移，预防上皮间质转化。

研究人员选择这3种妇科癌症，是因为它们与激素有独特的相关性，而二甲双胍可以降低雌激素水平。研究人员还分别研究了每种癌症，了解到可能还有其他因素在发挥作用。尽管如此，在T2DM治疗的背景下评估二甲双胍与癌症生存率的相关性，仍然是一个挑战。随着时间的推移，糖尿病的严重程度和控制程度各不相同——这两个因素直接影响该疾病的发病率和死亡率。因此，在评估二甲双胍使用与癌症生存率的关系时，剖析与每个因素的相关性以避免糖尿病进展的潜在混淆，至关重要。

最新研究：T2DM合并3种妇科癌症 二甲双胍有生存获益再获力证

发表在《Gynecol Oncol》的该项研究，评估了二甲双胍与T2DM合并乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者生存率的相关性。

评估了2010年～2019年6225名新诊断为卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的2型糖尿病女性队列的结局。

根据ADA指南，将首次诊断癌症时的降糖药物分为三级。比较方法为：（i）二甲双胍（1级）vs非降糖药物，（ii）二甲双胍vs 2级药物（磺酰脲类、噻唑烷二酮类、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1激动剂），（iii）二甲双胍vs 3级药物（胰岛素、普兰林肽）；（iv）2级vs 3级药物。

在基于T2DM持续时间匹配的风险样本集中开展巢式病例对照研究，采用Cox比例风险模型、Kaplan-Meier曲线和条件逻辑回归建模分析生存期。模型根据人口统计学、癌症类型、A1C、T2DM持续时间以及就诊和住院次数进行调整。

结果显示，二甲双胍是最常使用的药物（n=3232），在所有方法中，与2级和3级药物相比，二甲双胍始终显示有生存获益。

尽管1级和2级药物使用者基线情况相似，但与二甲双胍相比，3级药物使用者的死亡风险最高[校正HR=1.83（95%CI：1.58，2.13）vs校正HR=1.32（95%CI：1.11，1.57）]，而与2级药物相比并非如此。

因此，即使考虑了糖尿病进展的替代因素，二甲双胍使用者的生存率仍有所提高。这种获益程度超出了2级药物使用者。该研究结果与既往研究一致，表明二甲双胍改善了T2DM和激素介导的女性癌症患者的生存。

有必要进一步探索二甲双胍的作用机制 以便医生有的放矢

对于二甲双胍可能直接影响癌症，研究人员发现，使用二甲双胍和2级药物（如磺酰脲类）的女性基线T2DM特征相似，但2级药物使用者的死亡风险显著较高。此外，在通过匹配疾病持续时间和调整血糖控制以模拟糖尿病进展，来解决糖尿病死亡的竞争风险后，生存获益仍然存在。

总之，在一个新诊断卵巢癌、子宫内膜癌或乳腺癌的T2DM女性队列中，二甲双胍能改善生存。考虑到该研究结果与已有文献一致，有必要进一步探索二甲双胍的作用机制。了解其作用机制，能使医生够根据癌症类型和阶段，来确定其使用目的，并可能扩展到非糖尿病患者。最后，有必要对这些类型癌症女性进行二甲双胍治疗的随机对照研究。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究主要分析二甲双胍对合并T2DM的妇科肿瘤患者的预后的影响，也许还可以从二甲双胍在T2DM患者中预防相关肿瘤风险的角度开展研究。）

参考资料：
Gynecol Oncol . 2022 Feb 6;S0090-8258(22)00049-X.
Metformin and survival: Is there benefit in a cohort limited to diabetic women with endometrial, breast, or ovarian cancer?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35140015/