抗HER2靶向疗法的次第涌现，HER2阳性乳腺癌预后也不断得到不断改善。然而，如何排列组合来最大化抗癌效果，仍在探索。2021年11月，发表在《Ther Adv Med Oncol》的一项大规模、多中心回顾性研究，从真实世界的角度，对意大利34家肿瘤中心横跨20年数据的分析发现，对于晚期HER2阳性乳腺癌，如果一线治疗是曲妥珠单抗/帕妥珠单抗，二线T-DM1疗效会受影响。

抗HER2药物越来越多 如何排兵布阵最优仍未知

据报道，乳腺癌患者中，15%～20%为人类表皮生长因子受体-2（HER2）过度表达和固有基因扩增。HER2扩增的乳腺癌表现为生物学上的攻击行为，更频繁复发和生存率较差。单克隆抗体曲妥珠单抗已经极大改变了HER2阳性乳腺癌的治疗模式，并颠覆了早期和晚期患者的管理。

随后，一些新的抗HER2靶向疗法，如帕妥珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）次第被开发出来，目前都已常规用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

目前的指南，对于晚期HER2阳性乳腺癌，一线治疗建议序贯使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重阻断和紫杉醇（基于CLEOPATRA研究结果），二线治疗建议使用T-DM1治疗（基于EMILIA研究结果）。到目前为止，还没有标准的三线治疗，患者通常使用拉帕替尼/卡培他滨联合治疗，或曲妥珠单抗联合化疗，或曲妥珠单抗联合拉帕替尼。

尽管晚期患者的标准治疗引入抗HER2后，患者的存活率显著提高，但实际上，所有这些患者最终都会疾病进展并死亡。有几种新的治疗方法正在开发中，并取得了令人鼓舞的结果，其中最具代表性的是tucatinib或trastuzumab deruxtecan。

从全球范围来看，注册和前瞻性随机研究的结果纳入的是严格筛选的患者群体，符合高度严格的纳入标准，才能纳入研究。事实上，在真实世界环境中的患者可能与随机临床研究中登记的患者明显不同。真实世界中的患者可能年龄更大，患有一种或多种相关共病，为晚期患者，疾病负担更重。这些与患者和疾病相关的关键特征，至少可以部分解释多项真实世界研究的证据与随机前瞻性研究的结果为何不完全一致。

此外，过去几年中标准治疗快速演变，也遗留了许多悬而未决的问题，主要涉及真实世界患者群体的最佳治疗顺序。更具体地说，CLEOPATRA研究中，只有23%的患者接受了曲妥珠单抗辅助治疗，因此，对于曲妥珠单抗辅助预治疗的患者而言，基于帕妥珠单抗方案的获益还未完全阐明。另一个相关问题则是，基于帕妥珠单抗的方案一线治疗后再使用T-DM1时，T-DM1疗效明显较低，而EMILIA研究中的患者都未使用过帕妥珠单抗。

不幸的是，评估晚期HER2阳性乳腺癌患者的最佳给药顺序，尚缺乏前瞻性随机研究。

20年的数据揭示：曲妥珠单抗/帕妥珠单抗一线 二线T-DM1疗效下降

发表在《Ther Adv Med Oncol》的该项研究，旨在阐明HER2阳性乳腺癌的最佳治疗策略。

观察性研究PANHER纳入1328名2000年6月至2020年7月接受HER2阻断剂的HER2阳性晚期乳腺癌患者。疗效终点指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

一线治疗，与接受其他治疗的患者相比，基于帕妥珠单抗方案治疗患者显示出更好的PFS（p＜0.0001）和OS（p=0.004）。二线治疗后的中位PFS（mPFS）和中位OS（mOS）分别为8个月和28个月，不同方案没有显著差异。

帕妥珠单抗预治疗的患者，二线治疗后的mPFS和mOS，不受二线治疗类型的显著影响，即T-DM1或拉帕替尼/卡培他滨（分别为p=0.80和p=0.45）。

相反，与接受拉帕替尼/卡培他滨治疗的患者相比，未接受过帕妥珠单抗的患者二线接受T-DM1治疗，mPFS显著升高（p=0.004）。

与一线基于帕妥珠单抗治疗和二线T-DM1治疗的患者相比，一线基于曲妥珠单抗治疗随后二线T-DM1治疗的患者，自转移性疾病诊断的中位OS更高（p=0.003），但这些数据可能部分受到帕妥珠单抗治疗前患者特征更有利预后的影响。

在比较接受“老”或“新”药物治疗的患者时，没有显著差异（p=0.43）。

因此，该项研究证实了基于帕妥珠单抗的一线治疗的相关影响，与未接受帕妥珠单抗治疗的患者相比，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗预治疗患者的二线T-DM1的疗效较差。该项研究发现可能有助于HER2阳性转移性乳腺癌患者更合适治疗方案的制定。这一主题的前瞻性随机对照研究还有待开展。

研究结果对于优化治疗顺序 至关重要

临床实践中引入抗HER2药物后，HER2阳性患者的预后得到了极大改善。目前，HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗是HER2双阻断，即曲妥珠单抗/帕妥珠单抗+紫杉醇。病情进展后，目前的标准治疗是T-DM1。

最近，包括tucatinib和trastuzumab deruxtecan在内的新药，正在成为后线治疗的有效选择。在个体患者层面上寻找最佳给药顺序，对于最大限度地优化患者预后和生活质量至关重要。

目前的研究描述了意大利34家肿瘤中心从2000年到2020年的抗HER2治疗策略选择。本分析中纳入的所有1328名HER2阳性患者，对于转移性疾病的治疗至少接受过一次基于HER2的治疗。该研究目的是在一个非常宽的时间窗口内，探索抗HER2治疗在真实世界中的有效性，并评估一线和二线治疗顺序的选择是否与治疗结局有差异显著相关。

该项研究结果证实，以帕妥珠单抗为基础的一线治疗的临床相关影响。同时，研究结果显示，与既往未接受帕妥珠单抗患者相比，一线曲妥珠单抗/帕妥珠单抗治疗患者的二线T-DM1治疗的长期疗效较低。

尽管人们迫切期待着关于这一主题的前瞻性随机研究的结果，但该项研究结果，以及既往的类似研究的结果，对于优化HER2阳性乳腺癌患者的适当治疗顺序至关重要。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ther Adv Med Oncol . 2021 Nov 29;13:17588359211059873.
PANHER study: a 20-year treatment outcome analysis from a multicentre observational study of HER2-positive advanced breast cancer patients from the real-world setting
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35173816/