三阴性乳腺癌非常“阴险”，用药选择有限，预后差。免疫治疗改变肿瘤治疗格局的同时，也给被三阴性乳腺癌荼毒的患者带来了希望。

KEYNOTE-522研究显示，对于早期三阴性乳腺癌，在围术期化疗中加入帕博利珠单抗，病理完全缓解的患者比例显著增高。2022年2月，发表在《N Engl J Med》的论文，则报告了该研究中的无事件生存率数据，结果可喜。

三阴性乳腺癌虽为早期5年生存也不理想 帕博利珠单抗带来新希望

尽管使用了基于蒽环类和紫杉烷的全身性化疗，但与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌的总生存期仍较短。II期或III期三阴性乳腺癌患者复发和死亡风险较高；5年时，无事件生存率约为71%，总生存率约为77%。

早期三阴性乳腺癌，目前新辅助化疗是标准治疗。三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的短期目标是病理完全缓解，因其与长期无事件生存率和总生存率相关。新辅助+辅助治疗的长期目标是防止转移性疾病复发。然而，疾病复发和死亡的风险仍然增加。

在早期三阴性乳腺癌患者中，针对程序性死亡1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗，显示出抗肿瘤活性。

KEYNOTE-522是一项3期研究，在早期三阴性乳腺癌患者中评估了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗+新辅助化疗vs仅新辅助化疗，然后分别用帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗。

在第一次计划分析中，对于早期三阴性乳腺癌，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗，最终手术中病理完全缓解（定义为乳腺无浸润癌和阴性淋巴结）的患者比例显著升高。关于该研究中无事件生存率的主要结果，尚未报道。

KEYNOTE-522第四次中期分析：新辅助帕博利珠单抗+化疗无事件生存显著长于仅化疗

发表在《N Engl J Med》的该研究，对上述3期研究的无事件生存率进行了报告。

以2:1的比例，将既往未经治的II期或III期三阴性乳腺癌患者随机分配至每3周接受4个周期帕博利珠单抗（剂量为200mg）或安慰剂+紫杉醇和卡铂的新辅助治疗，然后是4个周期帕博利珠单抗或安慰剂+阿霉素-环磷酰胺或表阿霉素-环磷酰胺。手术后，患者每3周接受一次辅助性帕博利珠单抗（帕博利珠单抗-化疗组）或安慰剂（安慰剂-化疗组），直到9个周期。

主要终点为病理完全缓解（既往已经报道）和无事件生存率，定义为自随机分组至疾病进展的时间，排除限定性手术、局部或远处复发、发生第二原发癌或任何原因的死亡。也评估了安全性。

1174名患者接受随机分组，784名被分配至帕博利珠单抗-化疗组，390名被分配至安慰剂-化疗组。该第四次计划的中期分析（数据截止日期，2021年3月23日）的中位随访时间为39.1个月。

36个月时，帕博利珠单抗-化疗组的无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7～86.9），而安慰剂-化疗组为76.8%（95% CI，72.2～80.7）（事件或死亡风险比，0.63；95% CI，0.48～0.82；P＜0.001）。

不良事件主要发生在新辅助阶段，与已确定的帕博利珠单抗和化疗的安全性特征一致。

因此，在早期三阴性乳腺癌患者中，新辅助帕博利珠单抗+化疗，术后辅助帕博利珠单抗，无事件生存期显著长于仅新辅助化疗。

早期患者帕博利珠单抗的获益独立于PD-L1表达 不同于晚期患者

在该3期研究中，在未经治II期或III期三阴性乳腺癌患者中，与仅新辅助化疗相比，先新辅助帕博利珠单抗联合化疗，术后再辅助帕博利珠单抗，无事件生存率显著提高。

帕博利珠单抗-化疗组的疾病进展风险（排除了最终手术、局部或远处复发、发生第二原发癌或任何原因死亡）比安慰剂-化疗组低37%。在手术前和手术后添加帕博利珠单抗约1年，可降低远处复发的风险。

所有亚组都观察到帕博利珠单抗组的无事件生存期较长。无论PD-L1表达情况，在新辅助化疗中添加帕博利珠单抗，病理完全缓解的患者比例较高。

相比之下，在KEYNOTE-355试验中，在PD-L1阳性评分≥10分的转移性三阴性乳腺癌患者中，与仅化疗相比，帕博利珠单抗+化疗（包括紫杉烷和非紫杉烷基于铂的方案）一线治疗的无进展生存率显著改善。

类似地，在早期患者中，阿特朱单抗治疗的疗效独立于PD-L1表达（用不同的检测方法测量），而在转移性疾病患者中，疗效取决于PD-L1阳性率。

总之，这些结果表明，在早期三阴性乳腺癌免疫检查点抑制的疗效中，基线肿瘤PD-L1表达状态起着不同于晚期三阴性乳腺癌的作用。对于可能预测帕博利珠单抗治疗应答的分子生物标志物，目前正在进行研究。

帕博利珠单抗方案的相对无事件生存获益也独立于淋巴结状态，这对于淋巴结阳性疾病患者（预后较差）和淋巴结阴性疾病患者（结局有所改善），都是重要的考虑因素。

总之，该研究结果支持使用帕博利珠单抗+含铂、紫杉烷和蒽环类药物的新辅助化疗，术后帕博利珠单抗辅助治疗，作为高危的早期三阴性乳腺癌患者的治疗方案，无论肿瘤PD-L1表达状态如何。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.
Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35139274/