孕期撞上活动性类风湿关节炎，使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）时，如何让准妈妈得到有效治疗的同时兼顾腹中胎儿的安全，是个难题。为了最小化TNFi通过胎盘影响胎儿，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了妊娠期使用TNFi的考虑要点（PtC）。

2022年3月，荷兰学者发表在《Ann Rheum Dis》的一项研究，首次通过分析脐血中TNFi水平，验证了EULAR-PtC的合理性。

每个TNFi胎盘通过率各有不同 妊娠期如何用药EULAR有推荐

妊娠期风湿性疾病的治疗，TNFi已成重要组成部分。妊娠期处方TNFi的一个缺点在于，这些药物可通过胎儿的Fc受体（FcRn）介导胎盘主动转运。妊娠早期胎盘未发育完全，胎盘转运开始于妊娠20周左右，此后在整个妊娠期转运率增加。

胎盘转运的程度，取决于药物的分子结构。阿达木单抗和英夫利西单抗是完整的抗TNF抗体，对FcRn的亲和力很强；依那西普是一种融合蛋白，包含TNF受体和人源IgG1的Fc结构域，对FcRn的亲和力低于阿达木单抗和英夫利西单抗；培塞利珠单抗是一种聚乙二醇修饰的Fab片段抗TNF单克隆抗体，由于其无Fc结构域，因此不会通过胎盘主动转运。

EAULR为妊娠期使用TNFi推荐了一些考虑要点。这些考虑要点建议，孕龄20周时，停止阿达木单抗和英夫利西单抗治疗，孕龄30～32周时停用依那西普，如有条件，在整个妊娠期持续使用培塞利珠单抗。

到目前为止，尚不清楚依据建议的孕龄停止治疗，脐血中是否会没有TNFi。

荷兰研究：遵循EULAR推荐 脐血中没有TNFi或水平较低

发表在《Ann Rheum Dis》的该研究，首次通过分析脐血中TNFi浓度，来验证EULAR-PtC的合理性。

患者来自活动性类风湿关节炎孕前咨询研究。在EULAR建议的时间点停用TNFi。收集孕妇血和脐血，分析TNFi浓度。

111例患者符合分析条件。

培塞利珠单抗的中位停药时间点为孕龄37.0周，依那西普为孕龄25.0周、阿达木单抗孕龄为19.0周，英夫利西单抗为孕龄18.4周。

培塞利珠单抗组（n=68），5.9%的脐血样本中可检测到药物，中位浓度为0.3 µg/mL（IQR:0.2～1.3），中位脐血/母体浓度比为0.010。

依那西普组（n=30），任何脐血样本中均未检测到药物。

阿达木单抗组（n=25），48.0%的脐血样本中可检测到药物，中位浓度为0.5 µg/mL（IQR:0.2～0.7），中位浓度比为0.062（IQR:0.018～0.15）。

英夫利西单抗（n=14）组，57.1%的脐血样本中检测到药物，中位浓度为0.4 µg/mL（IQR:0.1～1.2），中位浓度比为0.012（IQR:0.006～0.081）。

因此，遵循EULAR-PtC，脐血中没有TNFi或水平较低。

脐血中低浓度TNFi的有害影响 有待探究

该研究中的多数患者妊娠期使用了培塞利珠单抗。培塞利珠单抗组在5.9%的脐血样本中检测到药物。相比之下，Mariette等人的一项研究，在20%的脐带样本中检测到培塞利珠单抗。该研究中，定量的下限较高（0.1 µg/mL vs 0.032 µg/mL），这可能解释了观察到的差异。此外，在该研究中，一名孕妇的培塞利珠单抗浓度为2.3 µg/mL；这可能是一个异常值。这一特例，不能排除胎盘血样与母亲血液被污染的可能性。

妊娠期使用依那西普的情况，尚未大规模考察过。依那西普对FcRn的亲和力较低。该研究显示，在孕龄30周前停止依那西普，脐血中没有药物。有趣的是，在推荐的孕龄后（在孕龄36.7周或分娩前7天）停药的患者，也未达到可测量的水平。

这与Elisen等人既往的一项研究结果一致，该研究报告，在分娩前4天还在使用依那西普的患者中，脐带与母体的浓度比较低，为0.04。这可能是因为依那西普的半衰期短（约3天）于其他TNFi（英夫利西单抗为8～10天，培塞利珠单抗和阿达木单抗为14天）。这两项观察结果可能表明，如有必要，孕龄30～32周后可使用依那西普。

阿达木单抗和英夫利西单抗组，约半数孕妇的脐血样本中可检测到药物英夫利西，但浓度较低。Julsgaard等人的一项研究报告，孕龄30周后继续治疗的患者中，阿达木单抗和英夫利西单抗的中位浓度分别为2.5 µg/mL和10.0 µg/mL，远高于该研究中孕龄20周左右停止治疗患者的中位浓度（分别为0.5 µg/mL和0.4 µg/mL）。这些差异可能由于Julsgaard等人的研究中纳入了不同适应证的患者，主要是炎症性肠病患者，并且在妊娠期持续使用英夫利西单抗和阿达木单抗，直到妊娠更后期。

胎儿循环中低TNFi浓度的影响尚不清楚。既往研究表明，TNFi浓度低至0.1 µg/mL就足以结合所有循环TNF。因此，不能排除临床相关性。然而，这些浓度仅为母亲积极治疗期间浓度的百分之几。

胎儿宫内暴露TNFi可能会产生严重后果，可能会影响其免疫系统。已观察到，暴露于高水平TNFi的婴儿免疫系统的变化，包括中性粒细胞减少、Treg细胞减少和B细胞表型更不成熟。这可能会导致婴儿对疫苗的免疫应答不同，导致头半年疫苗的效力降低。此外，宫内接触TNFi后血清TNFi水平较高的儿童，需谨慎使用减毒活疫苗。这些疫苗可能对免疫系统受到抑制的婴儿具有致病性。

曾有一例宫内接触英夫利西单抗的新生儿，接种卡介苗（BCG）后导致传播性BCG感染，最终死亡。

TNFi在婴儿血液循环中的另一个可能后果是，婴儿出生后的前几个月感染风险增加。然而，文献报道的感染风险，有的增加，有的未增加，因此仍然没有定论。

总之，在大多数使用培塞利珠单抗或依那西普的患者中，遵循EULAR-PtC，脐血中TNFi水平无法检测或缺失。对于阿达木单抗和英夫利西单抗，约半数脐血中可检测到TNFi。脐血中检测到的TNFi浓度，远低于母亲积极治疗期间的水平。尚不清楚脐血中低浓度TNFi的潜在有害影响，需要进一步研究。如果这些TNFi的浓度与临床相关，则在比EULAR-PtC建议的孕龄之前停用英夫利西单抗和阿达木单抗，可能更为合适。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):402-405.
Analysing cord blood levels of TNF inhibitors to validate the EULAR points to consider for TNF inhibitor use during pregnancy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34493490/