我们都知道，一旦确诊癌症，尽早开始治疗有助于减少疾病危害。研究已经表明，对于乳腺癌患者，延迟手术和辅助化疗与生存率降低相关。

2022年2月，中美学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究证实，对于未化疗的激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性早期乳腺癌，术后150天还未开始辅助激素治疗，亦会对患者的预后产生不良影响。

延迟手术或化疗与生存率降低相关 延迟辅助激素治疗或有相似影响

激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有恶性乳腺肿瘤的2/3。对于激素受体阳性早期乳腺癌，激素治疗是可减少复发和死亡率的综合治疗的一部分。他莫昔芬和芳香化酶抑制剂均是成功使用的激素治疗药物。

对于一些高危患者，建议延长辅助激素治疗至5～10年。对于低风险患者，可仅接受激素治疗而不进行化疗来优化治疗，从而避免过度治疗并消除化疗引起的毒性。

虽然辅助激素治疗用于激素受体阳性早期乳腺癌，已成为共识，但开始治疗的具体时间，仍然未知。研究表明，延迟手术时机或术后化疗时机，与生存率降低相关。

最近，延迟开始辅助激素治疗与生存率是否有类似的相关性，引发担忧。临床前试验显示，激素治疗可能影响细胞周期动力学，抑制肿瘤细胞增殖，阻止原发性肿瘤切除后微转移的快速生长。2020年的一项研究发现，未化疗的激素受体阳性乳腺癌患者，＞180天开始辅助激素治疗，生存率更差。

鉴于相关研究有限，需要进一步探讨激素辅助治疗时机以及延迟辅助激素治疗是否会导致不良预后。

最新队列研究：延迟至＞150天开始辅助激素治疗 与乳腺癌生存率降低相关

发表在《JAMA Netw Open》的该队列研究，评估了辅助激素治疗时机（TTH）与乳腺癌生存率的相关性，并评估与延迟辅助激素治疗相关的因素。

检索了2004年～2014年国家癌症数据库的数据，评估TTH（分层为≤150天和＞150天）与癌症生存率的相关性。

纳入的所有诊断为激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2（ERBB2；以前为HER2）阴性的I期～III期浸润性乳腺癌患者，未化疗且接受辅助激素治疗。2019年4月～2020年5月分析数据。

调整治疗设施、患者人口统计学、肿瘤特征和治疗后，构建治疗加权逆概率（IPTW）模型来评估总生存率；进行多变量逻辑回归以评估与延迟治疗相关的因素。

共识别出144103名患者（中位[IQR]随访，36.6个月[25.5～49.2个月]；平均[SD]年龄，63.7[11.6]岁），142916名（99.2%）为女性患者，11574名（8.0%）为黑人患者，126013名（87.4%）为白人患者。

其中，134873名患者（93.6%）的TTH≤150天，9230名患者（6.4%）的TTH＞150天。

基于IPTW的Cox模型表明，与及时接受治疗（TTH≤150天）的患者相比，延迟开始辅助激素治疗（即TTH＞150天）的患者与生存率较低相关（风险比[HR]，1.31；95% CI，1.26～1.35；P＜0.001）≤150天）。

一些敏感性分析（包括具有稳定加权[HR，1.31；95% CI，1.19～1.45；P＜0.001]、倾向评分匹配[HR，1.41；1.13～1.76；P=0.002]和倾向评分回归调整[HR，1.29；95% CI，1.16～1.43；P＜0.001]的IPTW）和探索性亚组分析，得出了类似的趋势。

与延迟开始辅助激素治疗相关的因素包括黑人（OR，1.66；95% CI，1.55～1.77）、非私人保险（即，无保险：OR，1.46；95% CI，1.26～1.70）、居住在大城市或大都市地区（参考值vs城市、小城市或农村：OR，0.82；95% CI，0.76～0.87）、社区医院治疗（参考值vs学术或研究：OR，0.91；95% CI，0.84～0.98），Charlson-Deyo合并症指数得分≥2分（OR，1.17；95% CI，1.04～1.32）、分化程度较差（OR，1.42；95% CI，1.32～1.53）、病理分期II和III期（III期：OR，3.13；95% CI，2.76～3.54）、雌激素受体阳性（ER+）/孕激素受体阴性（PR-）或ER-/PR+（OR，1.22；95% CI，1.13～1.31）、接受保乳手术（参考值vs乳腺切除术：OR，0.87；95% CI，0.79～0.94）和放疗（参考值vs无放疗：OR，0.56；95% CI，0.52～0.61）。

综上，在激素受体阳性、ERBB2阴性且未化疗的乳腺癌患者中，延迟到＞150天开始辅助激素治疗与生存率降低相关。应努力解决与延迟治疗相关的因素，以提高生存率。

及时开始辅助激素治疗的获益 相当于添加了标准治疗

该项NCDB队列研究发现：

1. 6.4%的激素受体阳性、ERBB2阴性乳腺癌患者辅助激素治疗延迟到＞150天，这与生存率较差显著相关。

临床上，根据医生和患者的喜好，通常在放疗之前、同时或之后添加辅助激素治疗。该研究为临床医生提供了关于辅助激素治疗时机的数据，并证明与延迟手术和化疗类似，延迟辅助激素治疗亦与生存率降低相关。

2. 确定了与辅助激素治疗延迟相关的几个因素。

肿瘤分级和疾病分期与乳腺癌复发和死亡风险密切相关。研究者发现II或III期疾病和低分化肿瘤（即中度、低分化、未分化、间变性或未知）似乎是延迟开始辅助激素治疗的关键因素。既往研究也报道，晚期乳腺癌患者延迟或拒绝治疗的比例更高，与延迟相关的死亡风险增加也更大。

该研究表明，与双HR阳性乳腺癌患者相比，单HR阳性乳腺癌患者更可能延迟辅助激素治疗，预后也更差，这与其他研究的结果一致。在探索性亚组分析中，该研究发现，延迟辅助激素治疗与双HR阳性疾病患者的OS降低有关，而与单HR阳性疾病患者OS降低无关。交互作用分析也显示，两个亚组之间存在显著差异。这也可以解释为单一阳性疾病预后不良，这将掩盖延迟辅助激素治疗对生存率的影响。因此，对于双阳性、I期或II期疾病的患者，应尽可能缩短治疗决定时间，以改善预后。

该研究还观察到延迟治疗与保乳手术和放疗存在相关性。延迟辅助激素治疗可能是由于术后并发症、等待时间过长或放疗的持续时间所致。然而，接受放疗的患者的OS好于未接受放疗的患者，这表明放疗的生存获益掩盖了辅助激素治疗延迟数月的影响。激素治疗和放射治疗结合，通过增强细胞毒性和改善肿瘤反应提高了局部控制率，但也会增加肺纤维化风险。因此，术后激素治疗和放疗的最佳顺序，尚未确定，应在未来的研究中进行探索，以最大限度提高疗效，并实现毒性最低。无论顺序如何，这两种治疗都应在术后尽快进行，以避免与延迟相关的不良后果。

研究者还发现，年轻患者延迟辅助激素治疗的可能性更高，这可能是因为担心不良反应和生育问题，或者因为年轻患者更可能接受乳腺切除术和乳房重建术。

3. 这些数据充分证明了避免治疗延迟的重要性。及时治疗的获益，甚至可能与添加标准疗法（如化疗和激素治疗）相当。

总之，激素受体阳性、ERBB2阴性且未化疗的乳腺癌患者，应在手术后尽快开始辅助激素治疗，减少不必要的延误。医院应将更好地理解这些导致延迟治疗的障碍作为优先事项，以便为患者提供更及时的照护并改善结局。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2022 Feb 1;5(2):e2145934.
Association of Adjuvant Hormone Therapy Timing With Overall Survival Among Patients With Hormone Receptor–Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor-2–Negative Early Breast Cancer Without Chemotherapy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35166783/