血液中糖分过高，可以说流淌到哪，祸害到哪，人的眼睛也未能例外。糖尿病视网膜病变（DR）是成年人失明的重要原因。然而，DR的罪魁祸首并非只有高血糖，还有血压、微量白蛋白尿等。

血脂是否为DR的始作俑者，一直倍受争议。学者们猜测，这可能是因为传统血脂指标有盲区。2022年1月，发表在《Lipids Health Dis》的一项研究证实，残余胆固醇（RC）是DR的元凶之一。

血脂异常是否为DR元凶有争议 或因传统血脂指标有盲区

全球糖尿病的患病率在不断增加，2019年有4.63亿成年人诊断糖尿病，到2045年，预计全球将有7亿糖尿病患者。

DR则是糖尿病患者一种常见的神经血管并发症，是劳动适龄人群的主要致盲原因。尽管已知血糖水平、糖尿病病程、微量白蛋白尿和血压水平是DR发生和进展的危险因素，但目前的研究报告指出，可能还有其他未知的风险因素。

血脂异常与DR的相关性，已深入研究。然而，在许多研究中，血脂异常在DR中的确切作用，仍存在争议。或许传统的血脂水平本身可能不足以代表全部血脂异常，最近的一项研究表明，新型血脂和炎症反应血清生物标志物可能与DR有关。

残余胆固醇（RC）是富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇，即空腹状态下的中间密度脂蛋白（IDL）和极低度脂蛋白（VLDL）以及非空腹状态下的乳糜微粒残余的组合。

当前的研究表明，残余胆固醇来自两条途径，内源性途径是肝脏产生的VLDL，外源性途径是肠内产生的乳糜微粒。VLDL中的甘油三酯和乳糜微粒进入血液，被脂蛋白脂酶（LPL）快速水解，不断产生更小、更致密的残余脂蛋白颗粒。

检测残余胆固醇水平既便宜又方便，可能为临床管理提供有价值的数据，而且还可以使用公式轻松计算。残余胆固醇是否也加速糖尿病患者微血管疾病的进展，是一个有趣的问题。到目前为止，2型糖尿病患者残余胆固醇与DR的相关性，尚未被研究。

最新研究：高水平残余胆固醇是DR潜在危险因素

发表在《Lipids Health Dis》的这项研究，探讨了残余胆固醇水平与DR严重程度的相关性，同时建立DR风险预测模型。

在这项单中心回顾性横断面研究中，每位2型糖尿病住院患者过去3个月都未口服降脂药物，冠状动脉造影显示心外膜冠状动脉狭窄小于50%，完成7场立体照片、荧光素眼底血管造影和光学相干断层扫描。

根据国际公认的公式计算残余胆固醇数值。采用二元逻辑回归校正混杂因素，采用受试者操作特征（ROC）分析识别危险因素，评估诺模图评价效能。

共纳入456例2型糖尿病患者。DR组的残余胆固醇水平较高[0.74（0.60～1.12）mmol/l vs 0.54 （0.31～0.83）mmol/l P＜0.001]。校正混杂因素后，残余胆固醇水平仍与DR风险相关（OR=5.623；95%CI：2.996～10.556；P＜0.001）。

与低水平残余胆固醇组相比，高水平残余胆固醇组各阶段DR（除轻度非增殖性糖尿病视网膜病变外）和DME的比例增加（P＜0.001）。

经过ROC分析后，DR的总体风险由残余胆固醇、糖尿病病程和中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）构建的诺模图预测，评价效能为0.758（95%CI：0.714～0.802；P＜0.001）。

因此，高水平残余胆固醇可能是DR的一个潜在危险因素，而诺模图可以更好地预测DR。尽管有这些重要的发现，但本研究局限性在于它是单中心和小样本量分析。

残余胆固醇的损害或是长期过程 改善胰岛素抵抗或能减轻伤害

目前的研究表明，循环水平残余胆固醇与DR的发生和严重程度呈正相关。此外，残余胆固醇可能是DR的另一个风险因素。然而，高水平残余胆固醇在轻度DR中的作用很小，残余胆固醇对糖尿病患者微血管环境的损害可能是一个慢性和长期的过程。

众所周知，大多数2型糖尿病患者的BMIs、胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍较高，使富含胆固醇的VLDL残留颗粒增多。TyG指数是胰岛素抵抗的替代指标，与金标准高胰岛素-正常血糖钳夹高度相关，可以很好地评估患者的胰岛素抵抗。据报道，残余胆固醇与胰岛素抵抗相关。本研究中TyG指数与残余胆固醇相关（r=0.488 P＜0.001）。胰岛素抵抗导致残余胆固醇水平升高，这可能与DR发生有关。

NLR被认为是一些非感染性疾病的炎症标志物。本研究中，DR组与非DR组有显著差异 [1.6（1.3～1.93）vs 1.69（1.41～2.76）P＜0.01]。此外，低级别的炎症反应是公认的DR发病机制之一，它与氧化应激、炎症因子高表达和晚期糖基化终产物（AGEs）的形成有关。值得注意的是，残余胆固醇也可以触发炎症反应，导致血管内皮损伤。本研究中，DR组残余胆固醇和NLR较高，但无明显相关性。两者之间的关系，需要大样本研究进一步验证。

糖尿病视网膜病变威胁视力的两个主要并发症是视网膜新生血管增生期和黄斑水肿，导致中央血-视网膜障碍破坏。在本研究中，高残余胆固醇水平组PDR和DME的发生率明显升高，本研究发现残余胆固醇与甘油三酯（TG）相关（r=0.447 P＜0.001）。残余胆固醇可能是被TG掩盖的DME和PDR的危险因素。

有证据表明，即使在使用他汀类和其他降脂药物将LDL-C降低或HDL-C升高至推荐浓度后，仍有相当大的心血管事件残余风险，部分原因是残余胆固醇水平升高。同样，防止残余胆固醇水平升高，对于预防和延迟DME和PDR也很重要。

列线图可以预测疾病发生的风险，因其简单、直观和具有参考价值，受到更多关注。因此，研究选择了残余胆固醇、NLR和糖尿病病程，作为多元逻辑回归分析中最稳定的模型，并得出了DR诺模图的预测风险，诊断效率为0.758。对于没有眼底检查设施的社区或医院，医生可以使用该预测模型筛查DR风险较高人群。

尽管HbA1c与DR之间的关系已被广泛认可，但本研究没有发现DR组与非DR组的HbA1c有显著差异[8.5（7.6～9.8）vs 8.2（7.1～9.5）P=0.076]。住院患者的血糖水平通常控制不良，这可能是造成这种差异的原因。

本研究中残余胆固醇与尿酸（UA）之间存在动态关系（r=0.15 P＜0.001），但增加UA水平是否有助于降低残余胆固醇，还需进一步研究。

本研究中微量白蛋白尿与残余胆固醇相关（r=0.179 P＜0.001），但使用二元逻辑回归对24小时微量白蛋白变量进行调整后，残余胆固醇和DR之间的关系没有受到影响。

总之，在2型糖尿病患者中，高残余胆固醇水平与DR的发生和严重程度呈正相关，这说明残余胆固醇可能是DR的另一个危险因素。

另外，DR不仅受高血糖水平的影响，还受复杂的脂质谱的影响。临床医生和患者可以通过考量残余胆固醇、NLR和糖尿病病程，很容易地通过诺模图预测DR的发生，尤其是没有眼底检查设施的社区或医院。胰岛素抵抗干预可能有助于降低残余胆固醇水平和控制DR风险，但有待在未来的多中心或基于社区的前瞻性队列研究中进行验证。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lipids Health Dis. 2022 Jan 20;21(1):12.
High remnant cholesterol level is relevant to diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35057797/