急性髓系白血病（AML）5年生存率寥寥，近几年大火的免疫检查点抑制剂（ICI）带来了生的希望。不过，不是所有AML患者都能从中获益，一部分还可能因为肺炎不良反应的发生反而生命受到威胁。

2022年4月，美国学者发表在《Cancer》的一项回顾性队列研究，考察了AML患者接受ICI治疗后的肺炎风险几何，以及对死亡率的影响。

ICI为AML带来新曙光 但受限于肺炎风险

AML的5年死亡率较高，尤其是老年患者和细胞遗传学或分子生物学特征不良的患者。

AML的主要治疗是强化化疗，有时随后还要接受异基因造血干细胞移植（allo-HCT）。然而，即使进行allo-HCT，其长期生存率依然较低，尤其是老年患者，需要新的策略来提高治疗耐受性和长期生存率。

过去10年，ICI在癌症治疗中的应用迅速增长。在联合其他有效疗法的情况下，ICI的疗效往往会提高。

通常用于治疗AML的低甲基化药物，也会使参与PD-1表达的启动子区域去甲基化，造成PD-1激活，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。ICI可能减轻低甲基化药物对PD-1启动子去甲基化的影响。研究已经证实，在低甲基化药物阿扎胞苷中添加PD-1抑制剂纳武利尤单抗，可使难治性AML患者的应答率达到33%。要知道，即使接受allo-HCT，难治性AML的生存率依然较差。

然而，这种策略的有效性受到严重毒性的限制，尤其是肺炎，其是与治疗相关高死亡率相关的免疫相关不良事件（irAE）。

回顾性队列研究：AML患者ICI相关肺炎发生率为12% 其中不到一半会死亡

发表在《Cancer》的该研究，旨在量化ICI治疗相关肺炎的发病率，识别肺炎的风险因素，以及肺炎是否增加死亡率。

对2016年～2018年接受包含ICI治疗的258例AML患者，进行回顾性分析。多学科评审委员会通过评价症状、影像学、微生物学和治疗应答，来诊断肺炎（pneumonia和pneumonitis）。

为了测量肺炎和死亡率的风险因素，研究人员构建了多变量Cox比例风险模型。肺炎（pneumonia和pneumonitis）和疾病进展建模为时间依赖性变量，并将修正变量的标准风险集纳入模型。

30例患者发生肺炎（12%）。其中17例部分或完全缓解，13例死于肺炎。

年龄增加（风险比[HR]，1.04/年；95%置信区间[CI]，1.00～1.08）和基线时呼吸短促会增加肺炎发生风险（HR，2.51；95% CI，1.13～5.55）。

女性（HR，0.33；95% CI，0.15～0.70）和血小板计数增加（HR，每对数单位增加0.52；95% CI，0.30～0.92）降低肺炎发生风险。

在调整后的模型中，ICI相关肺炎显著增加死亡率（HR，2.84；95% CI，1.84～4.37）。

因此，AML患者ICI相关肺炎发生率高，并可增加死亡率。

性别和血小板计数与ICI相关肺炎的相关性 有待进一步验证

该研究证明，接受ICI治疗的AML患者中，超过10%会发生肺炎。年龄较大和ICI开始治疗时呼吸短促会增加患肺炎的风险，而女性性别和血小板计数增加则具有保护作用。近一半发生肺炎的患者在患肺炎后不久死亡。

该研究显示，肺炎发生使死亡风险增加2倍以上，对死亡率的影响与肺炎的发生相似。该研究强调了多学科合作及时识别和治疗ICI这些毒性的必要性。

ICI相关肺炎是免疫检查点抑制剂的一种严重并发症，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的致死率可高达20%。在开始治疗前识别谁是ICI相关肺炎的高危人群，有可能帮助患者确定是否应选择基于ICI的治疗。该研究深入了解了影响肺炎风险的因素。据研究者所知，该研究首次报告了年龄增加与ICI相关肺炎风险的相关性，入组年龄每增加1岁，肺炎风险增加2%。

美国食品和药物管理局（FDA）药物警戒数据库的数据显示，年龄越小肺炎风险越高，而其他一些回顾性研究未发现年龄与ICI相关毒性的相关性。放射性肺炎研究的结果存在相互矛盾，一些研究表明，年龄对放射性肺炎的发生无影响，但对先前合并间质性肺病患者有较强影响，而另一些研究则表明，除了先前合并间质性肺病患者之外，年龄对其他患者肺炎的发生也有影响。

本研究中的大多数患者患有哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD），仅1名患者患有间质性肺病。因此，无法正确评估间质性肺病是否影响肺炎发生风险。然而，入组时呼吸困难的患者，肺炎风险高出2倍以上。

与肺部疾病的临床诊断相比，呼吸困难可能是潜在活动性肺部疾病的更强指标，但由于入组时肺功能测试评估很少，所以无法进一步推测呼吸困难的病因。除了固有的肺部疾病外，年龄也会增加ICI相关肺炎风险，这是一个新发现。

该肺炎风险模型还表明，女性降低了肺炎风险。与男性相比，女性对抗原的先天性和适应性免疫反应更强，尽管男性可能某些特异性反应，平均来说更强（例如，脂多糖暴露后肿瘤坏死因子（TNF）的释放）。SARS-CoV-2感染后，女性对病毒感染倾向于产生更强的T细胞反应，而男性倾向于产生更强的先天免疫反应。先天免疫反应较强的女性比反应较弱的女性表现更差，但在男性中未观察到这种趋势。该研究进一步证明了ICI治疗后免疫反应性别差异的复杂性。

该研究还发现，基线血小板计数越高，患肺炎的风险越低。血小板参与抗原递呈并表达共刺激分子，如CD86，以刺激T细胞反应，但当它们在细胞表面表达PD-L1时，也可能抑制T细胞反应。

在接受ICIs治疗的癌症患者中，血小板计数较高也与生存率较差相关，这可能表明免疫反应减弱。该研究则发现，基线血小板计数较高可降低肺炎发生的风险，这进一步证实了血小板会降低CD8+细胞活性，因此可能会降低非靶标免疫反应。

在该队列中，当肺炎发生时，大多数患者需要吸氧（CTCAE 3级），近一半死于肺炎。那些在发生肺炎后的幸存者有轻微的残余瘢痕，其中一些患者再次成功地接受了ICI治疗。

总之，该研究考察了AML患者接受ICI治疗肺炎的发病率、风险因素和临床特征。性别和血小板计数与ICI相关肺炎风险的相关性，是新发现，应该在其他队列中作为感兴趣的预测因素进一步探索。该研究强调了在使用ICI治疗的高风险癌症患者中，多学科评估免疫相关毒性的重要作用。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer. 2022 Apr 22. doi: 10.1002/cncr.34229.
Pneumonitis after immune checkpoint inhibitor therapies in patients with acute myeloid leukemia: A retrospective cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35452134/