急性淋巴细胞白血病（ALL）一线治疗不增加毒性的前提下预防复发，是一个挑战。最新获批药物氯法拉滨或能肩负这一重任。

为此，德国研究者开展的急性淋巴细胞白血病合作研究小组（CoALL）08-09研究，考察了氯法拉滨一线治疗ALL的潜力。2022年5月，研究结果发表在《Haematologica》上。

一线治疗不增加毒性的前提下预防复发 氯法拉滨或能完成这一挑战

ALL一线治疗一个具有挑战性的目标是，在不增加毒性的情况下预防复发。然而，通过重组或强化现有化疗药物，不可能实现该目标。除了免疫治疗，必须探索新的药物，以防止耐药克隆的发生或有效克服已经存在的克隆。

为此，这项研究评估了最新获得批准用于治疗儿童复发/难治性ALL的化疗药物之一——氯法拉滨。

氯法拉滨是第二代嘌呤核苷类似物，具有第一代嘌呤核苷氟达拉滨和克拉屈滨的积极特征，通过保留2-卤化腺嘌呤，从而提高了对脱氨和磷解的抵抗力。一些研究已经启动，探究氯法拉滨联合其他细胞抑制药物作为二线或三线治疗，或作为造血干细胞移植的桥接方案的有效性和安全性。

在儿童肿瘤组（COG）研究AALL1131中，氯法拉滨与依托泊苷和环磷酰胺联合使用，与严重感染和持续性骨髓毒性有关，导致氯法拉滨组过早终止。

为了评估使用氯法拉滨一线使用价值，CoALL进行了一项嵌入CoALL 08-09方案的II/III期序贯研究，研究对象是诱导末期（EOI）微小残留病（MDR）复发风险较大的新诊断ALL患者。

在非随机II期研究中，所有可量化EOI MRD的患者，接受氯法拉滨5×40mg/m²联合聚乙二醇天冬酰胺酶（PEG-ASP）2500 IU/m²作为早期巩固治疗。研究结果与CoALL 03-07研究中的高剂量阿糖胞苷（HIDAC）/PEGASP对照组进行了比较。氯法拉滨和PEG-ASP联合用药可行，且毒性可接受，没有预料之外的严重副作用。

CoALL 08-09 III期研究：氯法拉滨早期巩固治疗 细胞毒作用更大但未改善结局

发表在《Haematologica》该论文，呈现了CoALL 08-09中随后III期研究的结果，其以随机方式，比较了氯法拉滨/PEG-ASP与HIDAC/PEG-ASP早期巩固治疗的疗效和耐受性。

研究的主要目的是基于MRD，比较氯法拉滨5×40 mg/m²与高剂量阿糖胞苷（HIDAC）4×3g/m²作为早期巩固治疗的的细胞毒性疗效，两者均联合PEG-ASP 2500 IU/m²。次要目得重点是对随机干预后的治疗组依赖和MRD进行结果分析。

在B细胞前体（BCP）-ALL中，与阿糖胞苷相比，氯法拉滨对MRD根除更为彻底，每组143名随机患者中，分别有93例与79例达到MRD阴性（c2检验P=0.03，左侧P [Fisher确切检验]=0.04）。

随机干预后，BCP-ALL的MRD状态保持与预后的相关性，对无事件生存率（EFS）和复发率有显著影响。

然而，EFS和总生存期（OS）的结局没有差异（5年EFS：氯法拉滨85.7，SE=4.1 vs. HIDAC 84.8，SE=4.7 [P=0.96]；OS：95.7，SE=1.9 vs. 92.2，SE=3.2 [P=0.59]），独立于协变量或风险分层。随机和后续治疗之间的严重毒性，也没有显著差异。

总之，氯法拉滨/PEG-ASP有效且安全，但与HIDAC相比，氯法拉滨更大的细胞毒作用并没有转化为结局的改善，这表明与患者水平相比，在研究水平上缺乏干预后MRD的替代指标，这阻碍了该方案在ALL一线治疗中更广泛的应用。

氯法拉滨虽暂不能取代阿糖胞苷 或可作为二线替代治疗或辅助治疗

CoALL 08-09研究表明，氯法拉滨联合PEG-天冬酰胺酶一线治疗ALL，对清除MRD有效，耐受性良好。与高剂量阿糖胞苷/PEG-ASP相比，氯法拉滨/PEG-ASP在总体降低MRD负担方面更优。标准组MRD阳性BCPALL患者的发生率低于预期的60%，可能是因为之前的CoALL 03-07研究样本量较小，以及风险分层分布不同所致。

虽然氯法拉滨与HIDAC相比，随机疗程后的早期巩固期，可以明确发现MRD对BCP-ALL的预后影响，但在中位随访3.7年后，氯法拉滨更大的细胞毒性疗效并没有转化为研究水平的明显改善。

总的来说，与HIDAC相比，氯法拉滨组的MRD阴性率增加了25%，与氯法拉滨后统计上更稳健的整体MRD降低相比，这是一个具有边缘意义的增量改善。在本试验中观察到，氯法拉滨（和HIDAC）治疗后MRD阴性患者复发性疾病的发生，是MRD的一个时间依赖变量。在这方面，诱导结束时MRD阴性的早期实现比治疗后期实现MRD阴性更能预测结局，这很可能是由于耐药克隆的出现，即MRD阴性并不一定意味着疾病的真正根除，而只是反映了降低到低于基于PCR的MRD检测下限的水平。相反，当在治疗后进行测量时，MRD阳性更能可靠地反映结局。

此外，儿童ALL治疗后发生事件的罕见性，通常可能会影响MRD在研究水平上作为预后标志物的替代指标。

在这项研究中，研究人员使用每日氯法拉滨40mg/m²共5天的剂量，对应于先前确定的成人急性白血病单药最大耐受剂量（MTD），低于儿童急性白血病患者的每日MTD 52 mg/m²共5天的剂量。在CoALL 08-09早期巩固治疗中，大剂量氯法拉滨联合PEG-天冬酰胺酶是可行的，主要是由于毒性几乎不重叠。相比之下，在COG研究AALL1131中，在严重预处理的复发/难治性白血病儿童患者中，氯法拉滨给药剂量降低，分别为30 mg/m²×5或20 mg/m²×5，当与环磷酰胺、依托嘌呤、长春新碱和PEG-ASP联用时，与不可接受的严重感染和骨髓毒性相关。

总之，因为MRD不能作为CoALL 08-09中随机患者队列生存率的真正终点分析的替代标志物，氯法拉滨尽管有很强的细胞毒性，但不能替代标准治疗阿糖胞苷。尽管如此，考虑到其良好的风险/获益比，可进一步评估氯法拉滨联合PEG-ASP作为特定患者的二线替代或辅助治疗，以减少治疗相关发病率或增加基于抗体的免疫治疗的分子缓解的程度。尤其是，氯法拉滨/PEG-ASP可以在高危患者中进行研究，并与其他已确定的具有严重急性和长期毒性的抗白血病药物进行比较，如蒽环类药物或抗代谢药物甲氨喋呤。

（选题审校：王冠儒 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Haematologica. 2022 May 1;107(5):1026-1033.
Clofarabine increases the eradication of minimal residual disease of primary B-precursor acute lymphoblastic leukemia compared to high-dose cytarabine without improvement of outcome. Results from the randomized clinical trial 08-09 of the Cooperative Acute Lymphoblastic Leukemia Study Group
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34348455/