血脂升高的患者，服用他汀带来的益处多多，已毋庸多说。但仍有患者很纠结，因为听说他汀可能引起糖尿病。2022年7月，发表在《Cardiovasc Diabetol》的一项研究随访20年发现，他汀对空腹血糖水平有一点影响，但小到可忽略不计，尤其是离糖尿病还远的个体。

他汀疑似增加新发糖尿病风险 但多未考察空腹血糖这一硬核指标

他汀类药物广泛用于降低低密度脂蛋白胆固醇水平和心血管疾病风险。然而，他汀可能对部分个体带来副作用，包括增加新发糖尿病（NOD）风险。先前的随机对照试验（RCT）和观察性队列研究评估了这种风险。这些研究在设计、方法、他汀种类和随访时间上差异很大。

在这些研究中，一些发现很少甚至没有证据表明，他汀使用与新发糖尿病风险存在关联。大多数情况下，大样本研究报告了新发糖尿病风险有统计学意义的增加，特别是在辛伐他汀和阿托伐他汀使用者中。相比之下，很少有研究报告洛伐他汀可显著增加新发糖尿病风险。在不同的研究中，新发糖尿病的确定也存在很大差异，观察到的与他汀类使用相关的程度，取决于确定的方法。

尽管新发糖尿病的诊断通常基于空腹血糖水平，但很少有研究评估他汀对空腹血糖本身的影响。一项研究报告使用他汀后新发糖尿病的风险显著增加，口服糖耐量试验曲线下2小时血糖（2hPG）和血糖面积升高，但空腹血糖水平仅小幅增加。迄今为止，只有一项他汀对空腹血糖长期影响的队列研究（随访10年）。然而，与许多其他队列研究一样，他汀使用者与观察期间从未使用过他汀的个体进行了比较，这种设计可能存在混杂因素。

在报道他汀增加新发糖尿病风险的研究中，风险增加的时间也不一致，一些研究表明没有时间依赖性，而另一些研究发现在开始使用他汀后不久增幅最大。

长达20年随访研究：吃他汀与空腹血糖升高有点相关 但每年仅增加0.14 mg/dl

发表在《Cardiovasc Diabetol》的这项队列研究，考察长期服用他汀对空腹血糖水平的影响。

使用来自大型和多样化纵向队列的电子健康记录（EHR）数据，以两种方式定义了长期他汀暴露：累计他汀使用年限（累计供应量）和供应年数加权的剂量总和（累积剂量）。将辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀纳入分析。采用混合效应线性回归模型检验他汀暴露和空腹血糖的相关性，对他汀使用前后以及与从未使用过他汀的患者进行比较。

在20年的中位随访中，考察了来自87151名患者的593130个空腹血糖测量值。其中，42678人从未服用他汀类，44473人服用过他汀，共开出730031张他汀处方。

空腹血糖水平与他汀的累积供药量正相关，但与他汀的累积剂量无关。虽然统计上有显著性，但他汀暴露导致的空腹血糖水平每年增加不大，仅为0.14 mg/dl，在各他汀药物之间只有轻微不显著的差异。

总之，空腹血糖水平升高与他汀暴露相关，但影响不大。结果表明，对于大多数个体来说，长期使用他汀导致空腹血糖有临床意义显著增加的风险很小。

离糖尿病还远的个体 或可忽略他汀的影响

这项研究广泛考察了长期使用他汀对空腹血糖的影响，研究对象为大型、种族多样的KPNC GERA队列。观察到通常性别、年龄和BMI对空腹血糖有很大影响。还注意到存在种族/民族差异，尤其是东亚人，空腹血糖较高。

值得注意的是，在回归分析中，累积供药量的回归系数比累积剂量的回归系数更强、更显著，特别是当两者都被纳入多元模型时。由于剂量的定义是基于低密度脂蛋白的降低（这种作用主要是因他汀诱导抑制肝脏胆固醇合成），所以升糖效应与剂量的较弱关系表明，升糖效应是由肝外效应（例如，在β细胞或肌肉中）或与胆固醇合成无关的机制造成。虽然长期使用他汀产生轻度升糖效果的实际机制尚未确定，但最近的一项研究表明，他汀诱导的胰岛素抵抗增加可能是原因之一。

该研究有以下意义：

1、研究观察到空腹血糖与他汀暴露显著相关，在调整协变量后，总体上随着时间推移，与使用年限呈明显线性趋势。然而，这一趋势是温和的。他汀对空腹血糖的临床影响，可以通过他汀使用时间对空腹血糖变化的预测量来确定。由于治疗效果的影响，基于观察队列数据普遍估计他汀暴露对空腹血糖水平影响的大小，具有挑战性，尤其一旦空腹血糖超过了糖尿病诊断和开始治疗的水平。排除与糖尿病药物使用相关的空腹血糖测量值，可能会因排除高的空腹血糖测量值而在分析中引入偏倚。

另一方面，如果不筛选降糖药物，那么与这些药物相关的空腹血糖测量会向下偏倚。为了获得更准确的估计，研究人员只考虑了在开始使用他汀前空腹血糖水平正常（定义见“方法”）的患者的空腹血糖测量亚组，因为这些患者很少受到后续降糖药物的影响。

由于这项研究中估算的是效应量，所以研究人员没有对空腹血糖水平进行归一化，而是像以前一样对相同协变量调整了空腹血糖测量值。在累积供药量回归模型中，以调整后的空腹血糖为因变量，空腹血糖水平平均每年增加0.14 mg/dl。在10年的时间里，预期的增加将是1.4 mg/dl，与观察到的他汀类药物使用前后的总体增幅相当。

如前所述，阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀三种他汀间差异不显著，分别为0.18、0.13和0.12 mg/dl。因此，该研究结果表明，平均而言，鉴于他汀对空腹血糖的升糖作用较小，对空腹血糖水平未接近糖尿病诊断阈值的个体，他汀的临床影响较小。

2、此前只有一项研究探索了长期使用他汀类导致空腹血糖的变化，该研究发现空腹血糖在使用他汀后会中度增加。这项研究在几个重要方面与最新的该研究不同。首先，前者只关注东亚（韩国）人群，而该研究的人群是多民族的。更重要的是，该研究包括了他汀使用者与未使用者的空腹血糖测量值，这导致开始他汀治疗和使用之间存在混杂，带来潜在偏倚。

3、EHR中未开具他汀处方受试者的平均空腹血糖水平显著（P＜2.2×10-308）低于（排除年龄因素，降低约3 mg/dl）首次服用他汀患者之前的水平（即使在调整相关协变量后）。这并不奇怪，因为他汀的一些适应证（例如LDL-C升高，BMI升高）也可能与空腹血糖升高有关。这一观察结果表明，他汀使用者的空腹血糖不应与从未服用过他汀受试者进行比较，因为空腹血糖升高似乎与接受他汀的可能性相关，而不是与他汀实际暴露有关。因此，如果不考虑这一点，可能会出现他汀类使用者因使用他汀而糖尿病风险增加，而不是在使用他汀之前风险已经增加。

总之，空腹血糖与他汀暴露相关，但效应量较小。结果表明，对于他汀前空腹血糖水平未接近糖尿病诊断阈值的个体来说，他汀暴露导致新发糖尿病的风险很小。

（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cardiovasc Diabetol. 2022 Jul 14;21(1):132.
Modest effect of statins on fasting glucose in a longitudinal electronic health record based cohort
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836181/