糖尿病，可怕的并不是疾病本身，而是其所带来的并发症。糖尿病周围神经病变（DPN）就是常见的并发症之一，是糖尿病足、溃疡、感染和截肢发生的主要原因之一，但管理很不理想。2022年10月，美国、丹麦和英国学者发表在《Lancet Neurol》的一篇综述，对其风险因素、发病机制、治疗的现状，进行了详细梳理。

2型糖尿病的可怕之处在并发症 常见的DPN控制血糖作用不大

在全球范围内，糖尿病的患病率在不断增加。2019年，4.63亿人（约占全球人口的9.3%）患有1型或2型糖尿病，400多万人死于糖尿病相关并发症。据估计，到2030年糖尿病将影响5.78亿人，到2045年将影响7亿人。这种增长主要是由于老年人中2型糖尿病患病率的增加。尽管在全球范围内糖尿病患病率仍将上升，但预计增长最快的是从低收入向中等收入过渡的国家，特别是中东和北非。随着糖尿病患病率的增加，糖尿病相关并发症的负担预计也会增加。

在糖尿病并发症中，周围神经和自主神经系统的损伤最为常见。远端对称性多神经病变是糖尿病神经损伤最常见的类型，表现为下肢感觉丧失，紧接着是上肢感觉丧失。本次综述关注的重点是远端对称多神经病变，被称为DPN。DPN对患者发病率和生活质量有很大影响；它容易导致跌倒和表面损伤，从而导致感染和截肢。发生DPN糖尿病患者的全因和心血管死亡风险高于无DPN的糖尿病患者。

不幸的是，DPN的管理仍然不理想。在1型糖尿病患者中，控制血糖可以减缓DPN的进展。然而，在2型糖尿病中，控制血糖对DPN进展的影响不大，特别是当患者有代谢综合征时。因此，目前2型糖尿病患者的DPN管理主要围绕减重和运动来缓解代谢综合征。早期干预可能会减缓DPN的进展，及时诊断至关重要。

这篇综述将介绍DPN在流行病学、临床表现和诊断方面的进展，重点介绍新兴的早期检测方法；还将概述DPN病理生理学的新证据；讨论除了生活方式干预外可以改善患者结局的治疗和研究方法。

DPN的风险因素

最近的一项全球荟萃分析发现，2型糖尿病患者的DPN患病率（31.5%）高于1型糖尿病患者（17.5%）。由于糖尿病持续时间是DPN的一个重要危险因素，因此青少年DPN的发病率低于成年人。此外，DPN流行率因国家而异，可能在1%～80%。这种巨大的差异可能是由多种因素引起，包括疾病严重程度、糖尿病持续时间、DPN定义和易诱发神经病变的共病，尤其是代谢综合征。

糖尿病是DPN的最强风险因素，与疾病特征一样，如糖尿病持续时间和严重程度，可通过糖化血红蛋白水平来衡量。此外，尽管研究结果有些不一致，但一些研究表明血糖变异性与DPN存在有关。英国前瞻性糖尿病研究小组发现，强化血糖控制降低了2型糖尿病患者发生DPN的相对风险，但仅在15年后随访，该研究被报道存在大量失访局限性。里约热内卢2型糖尿病队列研究发现，在中位9.3年的随访中，血糖变异性与由临床检查和神经症状确定的DPN的发生无关，尽管它与DPN症状发生和恶化的组成复合结局相关。此外，神经损伤可能早在高血糖进展为显性糖尿病之前就开始了，越来越多的证据支持糖尿病前期和早期小纤维症状之间的联系。

控制高血糖影响1型糖尿病患者DPN进展。然而，总的来说，血糖控制可能只中度影响2型糖尿病患者DPN的发生和进展，提示存在其他的风险因素。

临床研究已确定，代谢综合征为关键的危险因素，除空腹血糖升高外，还包括肥胖、血脂异常（高甘油三酯、低高密度脂蛋白[HDL]）和高血压。以腰围为中心或以BMI整体衡量的肥胖，尤其会增加DPN的风险，无论是在患有糖尿病的情况下，还是独立于血糖的成人和年轻人。

其他的危险因素是低水平HDL和高体重、高甘油三酯、高血压、高浓度血清炎症生物标志物、高氧化应激（如甲乙二醛）。

此外，更多代谢综合征的个体组成的存在增加了DPN的可能性，特别是小纤维症状，缩短了症状出现的时间，这表明在糖尿病前期和糖尿病患者中可能存在剂量-效应关系。其他的独立风险因素包括年龄和缺乏体育锻炼。

重要的是，尽管代谢综合征的个体组成在2型糖尿病中比在1型糖尿病中更常见，但这些组成也增加了1型糖尿病患者的DPN风险。

此前有报道称，他汀的使用会增加DPN风险；然而，在丹麦进行的一项大型全国性登记中，他汀的使用与DPN风险增加无关。

一个新兴的领域是遗传风险因素在DPN中的作用。尽管DPN主要是一种代谢性获得性神经病，但它是多因素和多基因风险因素共同所致。已在代谢和血管系统基因中发现了对DPN易患或具有保护作用的单核苷酸多态性（SNPs），但还需要进行验证研究。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了DPN潜在的SNPs风险修饰因子。例如，在两个独立的欧洲后裔队列中，丝裂原激活蛋白激酶14的SNPs与DPN（rs3761980，rs80028505）和足溃疡（rs80028505）有关。对2型糖尿病患者（n=228499）与健康对照组（n=1178783）的数据进行多祖先meta分析，结果显示，多基因风险评分与DPN有中度但显著的相关性。

DPN的表观遗传决定因素是另一个新兴的研究途径。表观基因组可通过包括代谢在内的环境因素进行修饰，可能构成代谢性获得性DPN的机制。在发生DPN的2型糖尿病患者中，周围神经基因组DNA甲基化和位点特异性差异DNA甲基化减少，支持表观遗传调节在神经病变发展中具有作用。DNA甲基化在1型糖尿病患者DPN发生中的作用尚不清楚，另一个假定但初步的研究领域是DPN中microRNAs的遗传学和表观遗传学。

总的来说，代谢参数——包括糖尿病和代谢综合征——是DPN的强风险因素。遗传和表观遗传因素仍然在研究中，一些研究已经开始阐明它们在DPN发生中的作用。

DPN的临床表现及诊断

糖尿病可引起多种类型的周围神经损伤，包括DPN、自主神经病变、神经根丛神经病变、神经丛神经病变和单神经病变。DPN是本综述的重点。DPN通常表现为感觉症状，首先对称地开始于脚趾，然后缓慢推进到小腿，然后是手指和手臂。症状包括麻木和刺痛，在一些患者中，还有疼痛（灼烧感、刺痛、枪机痛或深度疼痛）。

神经学检查可显示多种形态的感觉减退，包括振动、针刺和本体感觉，与症状的分布模式相同。一些患者的症状（疼痛）和体征（针刺感下降）可归因于无髓鞘神经（称为小纤维）的损伤。其他患者的症状（麻木）和体征（振动和本体感觉减弱）可归因于大的、有髓鞘神经（称为大纤维）的损伤。压力通过纤细的有髓纤维感知，这属于大纤维类别。大多数患者表现为小纤维和大纤维同时受累。尽管在电诊断测试中经常可以看到运动受累，但运动系统体征和症状比感觉系统症状要少见得多。

美国糖尿病协会建议，2型糖尿病患者在诊断时进行DPN评估，1型糖尿病患者在诊断5年后进行DPN评估，然后均每年进行DPN评估。筛查应包括详细的临床病史和检查，包括温度或针刺感觉（小纤维）、振动感觉（大纤维）的评估，以及使用10g单丝（大纤维）感知压力的能力。除非患者表现出非典型特征（例如，快速起病、不对称体征、非时长依赖性神经病或明显的运动性并发症），否则很少需要电诊断检查和转诊给神经科医生。

临床病史和检查是临床诊断的主要依据。然而，可对大纤维（电诊断）和小纤维（表皮内神经纤维密度）神经损伤进行确认性检查。电诊断测试具有良好的测试特性，曲线下面积（AUCs）从0.76到0.90不等，但确定构成非典型测试的参数具有挑战性。此外，他们没有评估小纤维的受累。表皮内神经纤维密度具有良好的检测特征（AUS 0.75～0.82），但为侵袭性。此外，许多国家没有进行表皮内神经纤维密度评估的设备，如果有，商业实验室的表现能否与学术中心相媲美，仍不确定。总的来说，临床管理通常不需要确认性检测，但其在临床研究中使用，有助于诊断非典型表现的患者。

除了这些诊断测试，临床量表也可用于识别和监测神经病变患者。至少有18个这样的量表存在，大多数评估相似的领域（如感觉[大纤维和小纤维]、运动、自主和反射），但赋予这些领域不同的权重。研究表明，许多量表的诊断特征在敏感性和特异性方面相似。与上述确认性检查相似，临床医生使用评分量表的诊断特征良好。量表的一个局限性是需要训练有素的人员来管理测试。然而，这些量表的性能与诊断性检查相当，但没有相关的成本、耗时和不适感。

至少有5份神经性疼痛调查问卷可用于识别伴有神经性疼痛的DPN患者。疼痛经常被低估和治疗不足；因此，识别痛性DPN对临床管理至关重要。重要的是，并非所有这些病人的疼痛本质上都是神经性；因此，将神经性疼痛（即由影响体感神经系统的病变或疾病引起的疼痛）与其他疼痛来源（如关节疼痛）区分开来，可以为临床治疗提供信息。

DPN，以及更广泛的周围神经病变，通常无法确诊。原因是多方面的，缺乏系统和广泛的筛选，是造成这一问题的原因之一。早期诊断可改善预后，但目前的诊断方法灵敏度不佳。因此，DPN需要新的诊断检测方法，而且应该是快速、敏感、高特异性和廉价的。新兴的测试包括角膜共聚焦显微镜和各种床旁或快速设备。一种测量神经传导速度的手持式电诊断装置快速、可靠、廉价，其诊断准确性可能接近神经传导研究。一种用于检测汗液的贴纸，还没有像手持式电子诊断设备那样得到广泛研究，但早期结果表明，它的诊断测试特性一般。同样，迄今为止的研究也不支持使用检测汗液的仪器作为诊断神经病变的可靠检测。

总而言之，尽管新的诊断检测正在开发和测试中，但目前还没有一个可以投入临床使用。

DPN的预防和治疗

DPN的预防和治疗具有挑战性。尽管在1型糖尿病患者中，控制血糖对预防DPN有获益作用，但多项临床试验显示，这种干预未能在2型糖尿病患者得到类似的效果。美国糖尿病协会DPN治疗指南建议，在控制血糖的同时增加健康饮食和锻炼，作为发生DPN2型糖尿病患者的关键干预措施。因此，虽然血糖控制在2型糖尿病患者中可能很重要，但其他干预措施也需要作为治疗标准。

饮食调整作为一线治疗，减重改善代谢综合征，已成为2型糖尿病患者DPN的一个有吸引力的干预措施。最近的研究证明了这种干预的重要性和局限性。前瞻性研究将5145名糖尿病患者随机分配到以饮食减肥为主的干预方案中，为期9～11年。饮食减重改善了密歇根神经病变筛查仪（MNSI）问卷得分，但没有改变MNSI检查得分。同样，本文研究者进行的一项观察性研究表明，对严重肥胖参与者（n=131，平均基线BMI 40.8 kg/m²）进行饮食减肥干预具有相同的结果，MNSI问卷得分提高，MSNI检查稳定。因此，减重是一种有希望的DPN干预，但进一步改善可能需要更早或不同的干预策略。尽管存在一些局限性，但研究表明，发生DPN的2型糖尿病患者可以通过运动改善表皮内神经纤维密度。值得注意的是，运动干预只能使糖尿病患者的体重最小程度减轻，这表明，如果运动对改善DPN有效，那么这种改善背后的机制可能与体重减轻无关。

虽然钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT-2）抑制剂为DPN提供了一个新的方向，但目前尚无有效的药物干预。SGLT-2抑制剂阻断肾脏中的葡萄糖吸收，增加葡萄糖排泄，从而降低血糖浓度。SGLT-2抑制剂改善糖尿病患者的心血管预后，最近的动物研究表明，SGLT-2抑制剂有望改善神经病变预后，但可能在1型糖尿病中比在2型糖尿病中更有效。然而，有必要对SGLT-2抑制剂进行进一步的研究。

由于缺乏改善疾病病程的疗法，DPN患者的临床管理侧重于教育患者良好足部护理、穿鞋舒适和每年足部检查的重要性。DPN治疗的另一个重要组成部分是疼痛的控制。4类药物对痛性DPN有效，包括血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、加巴喷素类药物和钠通道阻滞剂。所有这些药物效果都相似，不同类别之间的差异很小。因此，选择神经性疼痛药物应关注疗效之外的因素，包括耐受性、禁忌证和成本。也可用外用药物，辣椒素是研究得最好的外用药，其效果与口服疗法相当。总的来说，所有这些药物的效果都很小，只有大约1/7的DPN患者出现疼痛缓解，这强调了更有效的疼痛干预的必要性。

行为干预也用于治疗痛性DPN。运动、认知行为疗法和正念都已被研究过，初步结果令人满意。尽管还需要确定的试验，但行为干预可能为治疗疼痛提供另一种途径，特别是考虑到纤维肌痛等其他慢性疼痛疾病的新证据。行为干预和药物干预的联合疗法可能是治疗痛性DPN的必要手段，而这种痛性DPN对单一的治疗方式没有反应。

手术干预也可用于治疗痛性DPN。不幸的是，尽管最近进行了一项216名参与者的随机临床试验，但脊髓刺激的作用仍不清楚。

包括曲马多和他哌他多在内的阿片类药物，能在短期内有效减轻DPN患者的疼痛，但目前还没有关于其长期疗效的信息。此外，痛性DPN是慢性的，长期使用阿片类药物可能有害，并导致依赖、药物过量和死亡，所以应避免这类药物。许多医生将曲马多或他喷他多作为其他阿片类药物的替代品，但最近的证据表明，它们具有相同的长期有害影响。这一证据已导致指南建议，在处方阿片类药物治疗慢性非癌症疼痛时，应极为谨慎。

DPN疼痛的机制

在DPN患者中，神经性疼痛（即由影响体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛）通常表现为自发的灼烧痛，有时与痛觉过敏或异位痛相关，并常伴有感觉丧失。痛性DPN的决定因素尚不清楚；然而，这可能是病变特征（如严重程度）、糖尿病严重程度、代谢综合征、遗传易感性和环境因素的复杂相互作用的结果。

感觉神经元自发活动的高兴奋性和对感觉刺激的增强反应，是DPN神经性疼痛的关键驱动因素。在健康的神经中，离子通道感知并将初始刺激转导到感觉感受器。电压门控钠通道产生动作电位，动作电位沿传入轴突向中枢神经系统传播。最后，在脊髓背角，离子通道触发神经递质释放。离子通道的突变、表达变化或翻译后修饰改变了它们的功能属性，并引起过兴奋性。痛性DPN涉及多个离子通道，包括电压门控钠通道（Nav1.7，1.8，1.9）、电压门控钾通道、配体门控转导通道，如TRPA1，钙通道（Cav3.2）和超极化激活环核苷酸门控通道（HCN2）。其中一些通道已在疼痛型DPN的人类研究中得到验证（如电压门控钠通道和TRPA1），而其他通道仅在动物模型中得到验证。尽管如此，针对这些通道（如ISRCTN68734605）的临床研究已经开始。

离子通道介导的过度兴奋和疼痛可有在不同的发生机制。Nav1.8表达增加可增加无髓鞘C纤维痛觉受体的传导，脉冲传输到中枢神经系统加强。离子通道突变导致的功能增强（如失活受损）将造成动作电位阈值降低，并增强自发活动和放电频率。翻译后修饰也可以改变通道特性，例如甲基乙二醛（一种氧化活性代谢物，在糖尿病中升高）对TRPA1的修饰，导致该通道激活。TRPA1能感知有害刺激，如外源性活性氧和有害寒冷。因此，糖尿病中氧化（4-羟基壬烯醛）或活性氧（H2O2）的增加，可以增强TRPA1的激活。GWAS对痛性DPN的研究，揭示了其他潜在的机制。一项研究发现，参与氧化磷酸化的线粒体磷酸载体蛋白SLC25A3编码位点周围的SNPs，增加了神经痛的风险。此外，临床研究显示了循环促炎细胞因子的差异，并在实验模型中描述了CXCR4信号轴有参与其中。

除了外周机制，中枢神经系统功能障碍也会导致疼痛。脊髓背角内的变化进一步放大了痛觉信号，导致痛性DPN。这种功能障碍包括背角神经元形态改变和脊髓抑制去抑制。由脑干投射介导的下行疼痛调节系统，可以抑制或促进背角内痛觉信息的传递。条件性疼痛调节提供了一种测试降痛调节系统完整性的方法，并可预测治疗反应。功能MRI研究表明，痛性DPN患者经腹外侧导水管周围灰质的促进作用比无痛性DPN患者增加。这些变化并不局限于神经元，因为实验模型表明，促炎小胶质细胞也有一定作用。

多模态磁共振显示，痛性DPN患者与非痛性DPN患者体感觉皮层的结构和功能有差异。这些变化可能在一定程度上反映了传入神经阻滞。痛性DPN还与心理变化和共病相关，包括焦虑、抑郁和睡眠问题，从而导致不良疼痛适应状态。此外，脑MRI结果可能有助于确定对特定疼痛治疗有反应的痛性DPN患者。

划重点：DPN的预防和治疗 饮食和运动很关键

总之，即使糖尿病控制良好，DPN仍可发生，这强调提示除了血糖参数以外，疾病有决定作用。更好地了解可改变的风险因素，如代谢综合征的组成部分，可以帮助识别最容易发生DPN的患者。认识可改变的风险，也提示了减缓DPN的潜在干预措施。生活方式干预，如饮食和运动，可能减缓DPN的进展，促使疾病稳定，美国糖尿病协会推荐饮食和运动作为DPN的一线预防措施。因为这些干预减缓了DPN的进展，患者可能从早期干预中受益。因此，更早、更敏感、更具体的诊断可能有助于改善预后；然而，在过去的几十年里，临床诊断基本上没有改变，需要创新。痛性DPN缺乏有效疗法，是疼痛管理的一大障碍，阿片类药物有长期副作用，需要分级，应该尽量避免阿片类药物处方。作者认为，更深入地了解DPN的发病机制和不同类型疼痛的潜在机制，可带来更有效的治疗。这种流行的疾病需要一种能改变病程的疗法，这是当前所有和新的DPN研究的目标。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2022 Oct;21(10):922-936.
Towards prevention of diabetic peripheral neuropathy: clinical presentation, pathogenesis, and new treatments
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36115364/