1型糖尿病多见于儿童，而近年来2型糖尿病在儿童和青少年中越来越常见。相比成人患者，有循证依据的治疗选择甚少。

2022年8月，发表在《Front Endocrinol (Lausanne)》的一项系统评价和网状荟萃分析，给出了管理儿童和青少年2型糖尿病的T0P 10治疗方案，以供参考。

后患无穷的儿童和青少年2型糖尿病 可选治疗却甚少

2型糖尿病近来已成为儿童和青少年的一个主要问题。家族史和遗传学、生活方式（包括饮食、运动和体重管理）在2型糖尿病的发生中起着重要作用。2007年～2017年，儿童和青少年的2型糖尿病发病率显著增加，年度总增长率为4.8%。

流行病学研究表明，在美国，儿童和青少年2型糖尿病的估计患病率显著增加。在亚洲国家，青少年2型糖尿病的发病率甚至高于1型糖尿病。研究表明，超过85%的2型糖尿病儿童在诊断时超重或肥胖。更重要的是，在儿童时期被诊断为2型糖尿病的人群中，随着时间的推移，包括高血糖、高血压和血脂异常在内的并发症风险，逐渐增加。

儿童和青少年2型糖尿病的治疗，通常包括健康生活方式干预和药物干预。迄今为止，对于儿童和青少年2型糖尿病的治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了4种药物：二甲双胍、利拉鲁肽、艾塞那肽和胰岛素；然而，它们都有一些不良反应。

二甲双胍是一线药物，可降低2型糖尿病儿童和青少年的血糖水平，尤其是超重患者。二甲双胍通过降低肠道对葡萄糖的吸收，减少肝脏中葡萄糖的产生并提高胰岛素敏感性，发挥降糖作用。其主要的安全性问题为胃肠道不耐受，包括腹部不适、恶心和腹泻。

利拉鲁肽和艾塞那肽都是胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物。利拉鲁肽于2019年获得FDA批准，可有效降低血糖，同时避免低血糖和体重增加。已经证明，对于青少年2型糖尿病的治疗，在二甲双胍中加入利拉鲁肽，可有效改善血糖控制。艾塞那肽于2021年7月获得FDA批准，单药或与二甲双胍联合治疗。该药物为每周注射1次，对血糖控制、体重管理和心脏健康有积极影响。GLP-1类似物最常见的不良反应包括恶心、呕吐和腹泻。

格列美脲是一种有效的磺酰脲类药物，可单独使用，或与其他降糖药联合使用，或与饮食和运动结合使用，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。已经证明，格列美脲降低糖化血红蛋白（HbA1c）与二甲双胍相似，体重增加较大，安全性相当。值得注意的是，最后三种药物都可以与二甲双胍联合使用，所有药物的主要目的是降低血糖水平。因此，迫切需要为2型糖尿病儿童和青少年制订药物管理方案，以便更好地控制血糖水平，减少不良反应的发生，预防长期甚至危及生命的并发症。

如前所述，与成人可供选择的药物种类繁多相比，儿童和青少年的选择有限。鉴于2型糖尿病儿童和青少年的人数不断增加，为这类人群提供更多可供选择的药物，将对血糖控制产生更有益的影响、减少不良反应的发生，并预防与2型糖尿病相关的并发症。此外，对于患有2型糖尿病的儿童和青少年来说，很少有头对头药物比较的研究。

最新网状荟萃分析选出T0P 10治疗方案

发表在《Front Endocrinol (Lausanne)》的该项研究，通过评估几种降糖药的疗效和安全性，为2型糖尿病儿童和青少年提供额外的药物管理策略。

在PubMed、Medline、Ovid、Cochrane Controlled Register of Trials（CENTRAL）和ClinicalTrials.gov数据库中，检索报道了儿童和青少年2型糖尿病药物疗效和安全性的相关研究。通过频率学固定效应网状荟萃分析和加性网状荟萃法，计算合并效应。

共纳入12项研究，评估了8种降糖药物，其中包括7项单药治疗研究和5项联合治疗研究。

网状荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，能显著降低HbA1c的排名前3的药物分别为：沙格列汀+二甲双胍（平均差（MD）-1.91%[-2.85%，-0.97%]）、利拉鲁肽+二甲双胍（MD-1.45%[-1.65%，-1.26%]）和利拉鲁肽（MD-0.90%[-1.35%，-0.45%]）。西格列汀+二甲双胍、达格列净、艾塞那肽-2mcg、利格列汀-5mg、二甲双胍、艾塞那肽-5/10 mcg、格列美脲和西格列汀也可显著降低HbA1c。

除了利拉鲁肽+二甲双胍有显著的副作用（如腹痛）外，各治疗方法之间的不良事件发生率没有显著差异。

此外，与FDA批准的药物相比，达格列净、西格列汀+二甲双胍和沙格列汀+二甲双胍显示出更好的疗效。

由此，作者认为，对于10～17岁儿童和青少年2型糖尿病患者，排名前10的治疗方案分别为沙格列汀+二甲双胍、利拉鲁肽+二甲双胍、利拉鲁肽、达格列净、艾塞那肽-2 mcg、西格列汀+二甲双胍、利格列汀-5 mg、利格列汀-1 mg、二甲双胍和艾塞那肽-5/10 mcg。

DPP-4抑制剂联合二甲双胍和GLP-1 RA或是更好选择

近年来，二甲双胍联合饮食和运动，为儿童和青少年2型糖尿病的一线治疗，利拉鲁肽和艾塞那肽也已获得FDA批准。关于2型糖尿病儿童和青少年不同药物治疗的疗效和安全性的比较，已发表的研究很少。

本研究使用固定效应和加性网状荟萃分析模型，在2型糖尿病儿童和青少年中，评估了8种不同药物对HbA1c水平、FPG、实现HbA1c目标＜7%的患者、实现HbAlc目标＜6.5%的患者和不良事件的相对效果。特别是，研究人员考虑了降糖药物的常见不良反应，如高血糖、低血糖和胃肠道疾病。

网状荟萃分析表明，12项研究中，沙格列汀+二甲双胍、利拉鲁肽+二甲双胍、利拉鲁肽、西格列汀+二甲双胍、达格列净、艾塞那肽-2 mcg、利格列汀-5 mg、二甲双胍、艾塞那肽-5/10 mcg、格列美脲和西格列汀在两种模型中均显示HbA1c显著降低。P评分排名显示，沙格列汀+二甲双胍、利拉鲁肽+二甲双胍和利拉鲁肽排名前三。此外，除了在加性模型中，利拉鲁肽+二甲双胍的腹痛发生率显著高于安慰剂外，与安慰剂相比，各种不良事件的发生率没有差异。这可能是因为加性模型假设，联合治疗的效果是其各组成效果的总和。

同时，有4项未发表的临床研究（NCT01204775、NCT01554618、NCT001434186和NCT00658021）未提供参与者的具体基线信息（年龄、基线HbA1c水平、基线体重和基线BMI），其中两项为艾塞那肽的III期研究，两项为沙格列汀+二甲双胍的III期研究。因此，尽管在该项分析中，沙格列汀+二甲双胍的疗效和安全性优于其他治疗，但需要进一步研究以确定该治疗是否需要达到特定的基线水平。该项研究还对已发表的研究进行了敏感性分析，结果表明纳入治疗的排名与主要结局一致。在两种模型中，与二甲双胍和艾塞那肽（5/10 mcg）相比，达格列净、西格列汀+二甲双胍和沙格列汀+二甲双胍的HbA1c均显著降低。与利拉鲁肽和艾塞那肽-2 mcg相比，沙格列汀+二甲双胍在两种模型中的HbA1c也显著降低。在任何比较中，不同治疗的安全性均无显著差异。

二甲双胍已被证明是儿童2型糖尿病安全且有效的治疗药物。与二甲双胍相关的最常见不良事件是胃肠道疾病，包括腹痛和腹泻。对于其他药物，Shyangdan D等人提出，利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的有效补充，可有效降低血糖，同时避免低血糖和体重增加。然而，有人指出，儿童和青少年在二甲双胍治疗中添加利拉鲁肽会增加胃肠道疾病的发生率。Gottschalk M等人发现，格列美脲降低HbA1c效果与二甲双胍类似，但体重增加较大。与既往研究相比，该项研究通过整合不同治疗的随机对照研究结果，对未进行头对头比较的治疗进行了比较。

通过间接比较，研究人员发现利拉鲁肽及其与二甲双胍联合的结果，与Shyangdan D等人研究结果一致。然而，与格列美脲相比，二甲双胍显著降低HbA1c，这与直接比较结果不一致。此外，对于10～17岁的患者，除FDA批准的药物外，达格列净、西格列汀+二甲双胍和沙格列汀+二甲双胍可显著降低HbA1c水平，腹痛或腹泻的发生率并不显著高于二甲双胍和利拉鲁肽。这些治疗方法值得进行更广泛的临床研究，以确保其疗效和安全性，从而为2型糖尿病儿童和青少年患者提供更好的治疗选择。

越来越多的研究关注降糖药物对2型糖尿病成年人心血管功能的影响。Tsapas A等人指出，接受二甲双胍背景治疗的患者心血管风险增加，相反，GLP-1 RAs和SGLT-2抑制剂对某些心血管结局有利。相比成年人，青少年胃肠道疾病更受关注，该研究将其视为比较治疗的主要因素。综合所有有效性结局，发现DPP-4抑制剂联合二甲双胍（沙格列汀+二甲双胍、西格列汀+二甲双胍）以及GLP-1 RA（艾塞那肽和利拉鲁肽）具有良好效果。根据胃肠道不良反应，尽管沙格列汀+二甲双胍排名最低，但各治疗组间没有显著差异。因此，该研究中，DPP-4抑制剂联合二甲双胍和GLP-1 RA是更好的治疗方法。

为了评估特定治疗情况下的证据，研究人员进行了亚组分析。单药治疗组的结果与主要结局几乎相似。然而，在联合治疗组中，任何治疗和安慰剂之间没有差异。这可能是因为样本量有限。

总之，研究人员总结了10～17岁儿童和青少年2型糖尿病的Top 10治疗方案。其中，利拉鲁肽+二甲双胍、西格列汀+二甲双胍、达格列净、利格列汀-5mg、二甲双胍、格列美脲和西格列汀对BMI为30～35 kg/m2、体重为80～90 kg的患者有效且安全。由于缺乏基线信息，需要进一步探索沙格列汀+二甲双胍的针对性治疗人群。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 11;13:897776.
Comparative efficacy and safety of glucose-lowering drugs in children and adolescents with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36034458/