因抗癫痫药物可能具有致畸风险，推荐癫痫女性怀孕前和中服用高剂量叶酸。但理论上高剂量叶酸可能带来癌症风险，但尚未在这一人群中求证。2022年11月，发表在《JAMA Neurol》的一项针对300多万名孕妇的跨国人群研究，给出答案。

高剂量叶酸消除抗癫痫药致畸风险 却可能带来致癌风险

通常建议癫痫患者怀孕前和怀孕期间服用高剂量叶酸（高达每天5 mg），以降低产前暴露于抗癫痫药物（ASM）相关先天畸形风险。叶酸是合成和修复核酸的重要维生素，通常来说，在妊娠期补充叶酸（每天0.4～0.8mg）可以降低儿童神经管缺陷风险。

然而，由于叶酸会改变DNA的甲基化，所以人们担心补充叶酸也可能会导致癌症风险。高水平叶酸还可促进肿瘤病变的进展，并诱导氧化应激。叶酸缺乏则也会损害DNA合成和修复，增加癌症风险。

癌症是高收入国家儿童死亡的第二大原因，而且发病率还在增加。除了电离辐射、化疗和产妇高龄外，几乎没有已知的风险因素。关于产前暴露于叶酸与儿童癌症相关性的数据，来源于一般人群母亲常用剂量叶酸的研究，但对产前暴露于较高剂量的情况知之甚少。由于ASMs使用可能是妊娠期补充高剂量叶酸的一种适应证，因此必须考虑其在儿童癌症和高剂量叶酸之间的相关性中的作用。

队列研究：癫痫孕妇补充高剂量叶酸 儿女癌症风险增加

发表在《JAMA Neurol》的该项研究，评估了癫痫产妇补充高剂量叶酸是否与儿童癌症相关。

对丹麦、挪威和瑞典1997年～2017年的全国登记进行了观察性队列研究。

因死产或重要协变量缺失或错误值排除126711名儿童后，研究纳入3379171名儿童。

在怀孕开始前90天至分娩，孕妇被处方高剂量叶酸片（每日≥1 mg）。

主要结局和测量指标为20岁以下儿童癌症首次发病。20岁时的累积发病率用作绝对风险的衡量标准。

随访结束时，3379171名儿童的中位年龄为7.3岁（IQR，3.5～10.9岁）。

在27784名癫痫母亲所生儿童（51.4%男性）中，5934名（21.4%）暴露于高剂量叶酸（平均剂量为4.3 mg）；暴露于高剂量叶酸的儿童中，18名患癌，而未暴露于高剂量叶酸的儿童中，29名患癌，调整后风险比为2.7，暴露于高剂量叶酸的绝对风险为1.4%，未暴露于高剂量叶酸的绝对风险为0.6%。

在无癫痫产妇所生儿童中，46646（1.4%）暴露于高剂量叶酸（平均剂量为2.9 mg），暴露于高剂量叶酸的儿童中，69例患癌，而未暴露于高剂量叶酸的儿童中，4927例患癌，校正后风险比为1.1；绝对风险为0.4%。

产前暴露于ASM但未服用高剂量叶酸癫痫产妇所生儿童与癌症风险增加无相关性（绝对风险，0.6%）。

由此，研究者认为，在癫痫产妇所生的儿童中，产前暴露于高剂量叶酸会增加癌症风险。

为癫痫女性推荐最佳剂量 可考虑本研究结果

这项针对300多万名孕妇进行的跨国人群研究发现，与未服用高剂量叶酸癫痫母亲所生孩子相比，怀孕前或怀孕期间服用高剂量叶酸（每日≥1mg）母亲所生孩子癌症风险增加2.7倍。在校正潜在混杂因素后，估计值一致，在移除具有其他可能的儿童癌症风险因素的儿童后，估计值不变，并且不能通过母亲使用ASM来解释。

然而，由于几乎所有服用高剂量叶酸的癫痫患者都服用ASM（5531/5934 [93.2%]），因此不可能完全排除妊娠期母亲使用ASM或癫痫母亲使用高剂量叶酸时固有的其他特征可以部分或完全解释这一研究结果。除了研究人员能够控制的疾病之外，固有疾病的病理改变可能仍然与癌症风险相关。

当对ASM使用进行分层时，也发现与高剂量叶酸相关风险增加。然而，研究人员发现一些特定ASM处方与儿童癌症没有相关性。移除处方卡马西平和丙戊酸钠的母亲，与点估计无关。因此，这两种ASMs不是癌症相关重要效应的调节因素。在研究儿童中，母亲癫痫与癌症风险增加无关。服用高剂量叶酸的癫痫母亲所生的儿童中最常见的癌症类型与普通人群没有差异。

研究人员没有发现无癫痫母亲的暴露儿童癌症风险增加。既往来自挪威出生登记的一项基于人群的研究，同样没有发现普通人群中妊娠期每天服用叶酸0.6 mg，儿童癌症风险增加。美国和加拿大的生态研究显示，在食品中添加叶酸强化剂后，儿童癌症发病率降低，但估计叶酸剂量低于每天0.4 mg。其他研究表明，根据自我报告每日服用叶酸超过0.4 mg但不确定补充量超过0.8 mg，儿童中枢神经系统肿瘤和急性淋巴细胞白血病风险降低。

在服用高剂量叶酸的母亲中，癫痫患者开始怀孕后至分娩的平均日剂量（4.3 mg）高于未患癫痫患者（2.9 mg）。尽管叶酸暴露剂量不断增加癫痫母亲所生孩子中，其癌症风险升高，但每天暴露于超过4 mg与少于4 mg之间的差异不显著。与没有处方高剂量叶酸的癫痫母亲相比，服用高剂量叶酸的癫痫母亲平均ASM剂量更高，这可能意味着ASM剂量增加在癫痫母亲所生的儿童中起致癌作用。然而，研究人员没有发现ASM和高剂量叶酸存在显著统计学相互作用，但这种分析的统计能力有限。

总之，在讨论叶酸补充剂对癫痫女性风险和获益时，以及在决定最佳推荐剂量之前，应考虑本研究的结果。由于癫痫母亲联合使用高剂量ASM和叶酸，未来的研究应考察妊娠期叶酸和ASM暴露与癌症风险相关可能的病因机制。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Neurol. 2022 Nov 1;79(11):1-10.
Cancer Risk in Children of Mothers With Epilepsy and High-Dose Folic Acid Use During Pregnancy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36156660/