糖尿病可进一步推高丙肝患者的肝细胞癌风险。2023年2月，中国学者发表在《J Hepatol》的一项研究表明，对于糖尿病合并慢性丙肝患者，成功抗病毒治疗后，二甲双胍有助于消除糖尿病带来的上述危害。

糖尿病合并丙肝的肝细胞癌风险 抗病毒未能完全清除

过去20年，肝细胞癌发病率显著增加，是全球第五常见癌症，也是第二癌症相关死亡原因。肝细胞癌常与慢性乙肝或丙肝、酒精摄入和黄曲霉毒素暴露相关。此外，肝硬化是肝细胞癌的重要风险因素，主要由肝炎病毒感染、酗酒以及代谢紊乱引起，尤其是老年人和男性。

慢性丙肝与糖尿病风险增加相关，而共病糖尿病与肝细胞癌风险升高相关。二甲双胍是糖尿病的一线治疗药物。两项对糖尿病患者的系统评价表明，与使用其他降糖治疗患者相比，二甲双胍与肝细胞癌风险降低相关，还与肝细胞癌总生存期和无复发生存期延长相关。

Nkontchou等人报告，在100名患糖尿病、持续性丙肝病毒血症和肝硬化的患者中，二甲双胍与肝细胞癌和肝脏相关死亡/移植风险降低相关。饮食控制、磺脲类药物或胰岛素治疗的糖尿病与肝细胞癌风险较高相关，而双胍类药物或噻唑烷二酮类药物与肝细胞癌风险较低相关。一项基于人群的研究观察到，二甲双胍对肝细胞癌具有剂量依赖性影响。然而，尚不清楚抗病毒治疗后，二甲双胍是否依旧有降低肝细胞癌风险的作用。

抗丙肝治疗持续病毒学应答（SVR）可大大降低肝细胞癌、肝衰竭和肝相关死亡风险。然而，成功的抗病毒治疗可以使肝细胞癌风险降低，但不能完全消除，特别是在持续性晚期纤维化、胰岛素抵抗、糖尿病和老年人中。因此，慢性丙肝合并糖尿病患者成功抗病毒治疗后，二甲双胍是否依然可在改善长期肝脏相关结局方面发挥作用，仍不清楚。

中国研究：抗病毒后 二甲双胍可将肝细胞癌风险降到与非糖尿病患者相似水平

发表在《J Hepatol》的该研究，旨在评估糖尿病合并慢性丙肝患者成功抗病毒治疗后，二甲双胍能否进一步降低肝细胞癌风险。

中国台湾地区这一大规模、多中心队列（T-COACH），纳入含干扰素治疗后获得持续病毒学应答（SVR）的慢性丙肝患者。通过与灾难性疾病和癌症登记数据库链接，识别SVR至少1年后的肝细胞癌病例。

纳入的7249例慢性丙肝患者中，781例（10.8%）患有糖尿病，647例（82.8%）为二甲双胍使用者。

在中位4.4年随访中，227例患者新发肝细胞癌。非二甲双胍使用者5年累计肝细胞癌发病率为10.9%，二甲双胍使用者为2.6%，而非糖尿病患者为3.0%（调整风险比[aHR]2.83；95%CI 1.57～5.08，aHR 1.46；95%CI 0.98～2.19）。

在Cox回归分析中，肝硬化是与肝细胞癌风险较高显著相关的最重要因素，其次是糖尿病未使用二甲双胍、高龄、男性和肥胖；而使用他汀类药物的高脂血症与肝细胞癌风险较低相关。

使用两个最关键的风险因素——肝硬化和糖尿病未使用二甲双胍，构建一个简单的风险模型，可以预测慢性丙肝患者SVR后的肝细胞癌风险。使用二甲双胍可降低所有肝脏相关并发症的风险。

因此，糖尿病合并慢性丙肝患者成功抗病毒治疗后，二甲双胍可大大降低肝细胞癌风险。包括肝硬化和糖尿病不使用二甲双胍的简单风险分层模型，可预测慢性丙肝患者SVR后的长期结局。

糖尿病合并丙肝患者 强烈建议病毒清除后使用二甲双胍

在这一大规模台湾慢性丙肝患者队列中，研究者观察到，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者SVR后肝细胞癌风险仍增加，每年肝细胞癌的发病率分别为92.4/10000人-年和62.6/10000人-年。然而，在使用二甲双胍的患者中，每年肝细胞癌的发病率降至75.1/10000人-年，而未使用二甲双胍的患者为214.9/10000人-年。在慢性丙肝患者SVR后，老年、男性、BMI较高、肝硬化和糖尿病未使用二甲双胍与肝细胞癌风险增加显著相关，而高脂血症/他汀类药物与肝细胞癌风险降低相关。

调整混杂因素后，与无糖尿病患者SVR后相比，糖尿病未使用二甲双胍者的肝细胞癌风险为2.8倍。二甲双胍使用者的肝细胞癌风险与无糖尿病者相似。亚组分析显示，SVR后二甲双胍相关肝细胞癌风险降低，主要在无肝硬化个体中观察到。使用两个最关键风险因素（肝硬化和糖尿病未使用二甲双胍），构建一个简单的风险模型，可以预测慢性丙肝患者SVR后的肝细胞癌风险。最后，二甲双胍可以降低SVR后肝硬化风险。

在丙肝病毒感染活跃和丙肝病毒根除后的个体中，糖尿病均与肝细胞癌风险增加相关。在HbA1c数据可用亚组中，血糖控制不佳进一步增加肝细胞癌风险。HbA1c＞8.5%患者（血糖控制不佳的指标）SVR后，肝细胞癌风险是3.3倍。在一项系统荟萃分析中，使用二甲双胍代替其他口服降糖药或胰岛素，与糖尿病患者肝细胞癌风险降低53%相关。

台湾一项基于人群的研究也显示，糖尿病合并慢性乙肝或丙肝患者中，二甲双胍与肝细胞癌风险降低相关。二甲双胍治疗每增加一年，肝细胞癌风险降低7%。然而，对于抗病毒治疗后获得SVR患者，二甲双胍对肝细胞癌风险是否有影响，尚不清楚。该研究证明，糖尿病合并慢性丙肝患者SVR后，尤其是在无肝硬化亚组中，二甲双胍大大降低肝细胞癌风险。

与既往基于人群的研究显示二甲双胍与肝细胞癌风险降低存在剂量依赖性关系不同，该研究没有观察到抗病毒治疗成功后有类似结果。

已经探索出，二甲双胍对肝癌发生的化学预防作用有以下几个潜在机制。细胞模型表明，二甲双胍可能通过抑制肝癌细胞增殖和诱导G0/G1期细胞周期停滞，发挥其有益作用。此外，丙肝治疗可能会留下导致肝癌发生的表观遗传疤痕。最近的一项研究表明，慢性丙肝病毒感染细胞中激活的Wnt/b-catenin信号，在丙肝病毒根除后仍然存在，二甲双胍可以通过降解bcatenin来逆转，bcatenin抑制细胞增殖并增加细胞凋亡。

在慢性丙肝患者中，他汀类药物与肝细胞癌风险和疾病进展的降低呈剂量依赖。目前的研究进一步支持他汀类药物对SVR后肝细胞癌风险的潜在化学预防作用。成功的抗丙肝病毒治疗会使慢性丙肝患者的脂质状况恶化，并可能增加心血管事件的风险。因此，高脂血症患者SVR后使用他汀类药物，可能会降低肝脏和心血管结局的长期风险。

糖尿病合并慢性丙肝患者清除病毒后，强烈建议使用二甲双胍降低肝细胞癌风险。

（选题审校：李欣亚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2023 Feb;78(2):281-292.
Metformin reduces hepatocellular carcinoma incidence after successful antiviral therapy in patients with diabetes and chronic hepatitis C in Taiwan
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36208843/