26岁女性，反复发热伴意识障碍10余日，原因为何？如何制定治疗和用药方案？

1.病史摘要

患者，女，26岁，身高168cm，体重72kg。

主诉：反复发热伴意识障碍10余日。

现病史：2018年1月20日开始出现发热，最高体温达40.0℃，高热时意识不清，间断出现四肢抽搐，每次持续数分钟不等，能自行缓解；伴干咳，无明显咳痰，无畏寒、寒战。1月22日入住外地某三级医院，入院后检查血常规示WBC 12.9×109/L，N% 81.7%，CRP 410.64mg/L，血培养阴性；脑脊液常规示外观无色、清晰，白细胞计数380/µl，单核细胞百分比15%，多核细胞百分比85%，潘氏试验阳性；脑脊液生化示葡萄糖0.29mmol/L（无同步血糖数值），乳酸脱氢酶2258U/L，氯118.1mmol/L，微量白蛋白1924mg/L，微量总蛋白3247mg/L；脑脊液细菌、隐球菌及抗酸杆菌涂片均阴性。外院予更昔洛韦0.5g iv.gtt q.8h.抗病毒治疗，后停用改为头孢曲松2g iv.gtt q.d.联合利奈唑胺0.6g iv.gtt q.12h.抗感染治疗，同时予还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷保护肝脏、丙戊酸钠片0.5g p.o. b.i.d.抗癫痫，经过治疗，患者意识改善，但是仍高热且间断抽搐，为进一步诊治于1月31日转院后收治入院。

既往史：3年前车祸后颅脑外伤，曾受“左侧去骨瓣减压术”，术后生活可以自理，留有“继发性癫痫”后遗症，平日服用丙戊酸钠片0.5g p.o. b.i.d.，控制可。

体格检查：体温38.3℃，心率79次/min，呼吸18次/min，血压125/71mmHg。神志模糊（对声音有反应），回答不切题，自动体位，平车推入病房。双侧瞳孔等大等圆，直径约4.0mm，右侧对光反射消失，左侧对光反射存在。颈强直，颈部抵抗，颈静脉无怒张。双侧呼吸音粗，可闻及干湿啰音。肌力正常，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。其他无殊。

辅助检查：头腹部CT（1月25日）示左颅骨修补术后改变，左侧颞叶软化灶形成，脑积水，双侧前中颅窝多发骨折，双侧上额鼻窦多发骨折后改变，鼻旁窦渗出，右上肺、两下肺感染灶，双侧胸腔积液；全腹CT未见明显异常。

入院诊断：细菌性脑膜炎；症状性癫痫；颅脑外伤术后。

2.治疗经过

患者1月31日头颅CT提示脑积水较前严重，颅内压增高，如行腰椎穿刺有发生脑疝的高危风险，故于当日晚上19点行Ommaya管置入术。术后安返病房，予头孢曲松2g q.12h.联合万古霉素1g q.12h.抗感染，保持引流管通畅。患者的意识障碍很快改善，神志转清，体温逐步恢复正常。2月1日血常规示WBC 9.6×109/L，N% 72%，CRP 87.9mg/L；脑脊液常规示白细胞计数46/µl，葡萄糖1.1mmol/L（同步血糖5.1），蛋白1811mg/L，显示较入院前有好转，但患者颈部有抵抗，右侧瞳孔对光反射消失，右眼睑下垂。抗感染治疗1周后，2月6日血常规示WBC 4.4×109/L，N% 55%，CRP 15mg/L；脑脊液常规示白细胞计数40/µl，葡萄糖2.3mmol/L，蛋白1499mg/L，体温正常，颈部抵抗消失，较前有明显好转。患者肝肾功能正常，血肌酐水平住院期间一直在45µmol/L左右，未发生其他药物不良反应。其间抽取2次万古霉素血药浓度，2月2日谷浓度为7.63µg/ml，2月6日谷浓度为3.74µg/ml。遂于2月7日增加万古霉素的剂量，改为1g iv.gtt q.8h.联合头孢曲松继续治疗。患者的症状进一步得到改善，入院治疗20日后右侧瞳孔对光反射可，右侧眼睑下垂改善，可部分睁眼。2月23日脑脊液常规示白细胞计数4/µl，葡萄糖2.2mmol/L，蛋白543mg/L。复查万古霉素的谷浓度2月12日为9.74µg/ml、2月23日为11.27µg/ml。住院期间3次脑脊液细菌培养结果均为阴性。复查头颅MRI和头颅CT提示脑脊液鼻漏的可能性大。患者于2月26日转神经外科进一步治疗。

3.主要药物治疗方案

图1

4.药学监护及用药建议

（1）抗感染治疗方案评估：

该患者以发热、头痛持续加重收治入院，腰椎穿刺压力增高，提示中枢神经系统感染。脑脊液常规生化示白细胞计数升高，且以中性粒细胞为主，糖极低，蛋白高，是细菌性脑膜炎的典型表现。患者3年前发生车祸，颅脑外伤接受手术，但相隔时间较远，因此考虑最可能的病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌和李斯特菌。该患者无糖尿病病史、未使用免疫抑制剂、无其他可导致免疫功能低下的疾病，李斯特菌可暂时不予覆盖。抗感染治疗方案选择头孢曲松，因其可以同时覆盖肺炎链球菌和脑膜炎球菌。近年来肺炎链球菌的耐药性不断增加，因此联合万古霉素予以治疗。该治疗方案有效，患者的临床症状显著改善。

（2）用药监护及用药教育：

万古霉素用于治疗脑膜炎时，指南推荐谷浓度应维持在15~20µg/ml。初始治疗方案为万古霉素1g q.12h.时，浓度仅有3.74µg/ml；后增加剂量至1g q.8h.，浓度达到11.27µg/ml，依然偏低，但是临床显示有效，因此未再增加剂量。脑外伤术后患者的肾功能往往亢进，肌酐清除率常常在150ml/min以上，甚至有患者超过200ml/min。该患者的血肌酐为45µmol/L，根据C-G公式计算，肌酐清除率为190ml/min。对肾功能亢进患者应加强肾功能和血药浓度监测。此外，万古霉素经外周静脉给药时滴注浓度应不高于5mg/ml，滴注时间不应少于1小时。

在脑膜炎的治疗过程中还需要注意降颅内压的对症治疗。炎症可导致脑脊液局部增多、压力增大，诱发头痛，可给予患者脱水治疗。甘露醇为单糖，在体内不被代谢，可提高血浆渗透压，使脑脊液中的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压。2016年欧洲临床微生物学与感染性疾病学会（ESCMID）急性细菌性脑膜炎诊断和治疗指南中，对于甘露醇和高渗盐水的使用，提出需进一步评估其作用，不推荐常规使用。但临床使用经验显示可以减轻患者的症状，对于颅内压增高患者，甘露醇可按体重0.25~2g/kg，30~60分钟内滴注，重复小剂量0.2~0.5g/kg的降颅内压效果与大剂量1g/kg类似，电解质紊乱和肾功能损伤的概率更小，因此推荐在无脑疝的紧急情况下小剂量甘露醇分次给药，20%甘露醇125ml q.8h.即可。甘油果糖也可以用于降颅内压，但效果较弱，还可能会出现反跳效应，其应用已经减少。

丙戊酸钠有普通片与缓释片，该患者使用的是丙戊酸钠缓释片，因此嘱患者应整片吞服，不能咀嚼或研碎。

（环球医学编辑：常路）

来源：《感染性疾病药物治疗的药学监护》
作者：卢晓阳 裘云庆
页码：183-186
出版：人民卫生出版社