56岁女性，入院前2个月无明显诱因出现咳嗽伴气短，间断咯血。当地医院胸部CT检查示左肺占位性病变，院外行气管镜检查示左舌叶管壁黏膜充血及条索状坏死物，病理检查示坏死组织。BALF培养结果为烟曲霉，当地医院给予伏立康唑治疗2周余，出现肝损害，遂停用伏立康唑。之后到笔者医院门诊复查胸部CT，提示左肺上叶舌段支气管内高密度影，为进一步诊治入院。该患者患有……

【病情介绍】

患者，女，56岁，农民，因“咳嗽、咯血2个月余”于2013年8月27日入院。入院前2个月无明显诱因出现咳嗽，多为刺激性干咳，偶咳少量白痰，伴气短，间断咯血，多为痰中带鲜血，无发热、盗汗、乏力、胸痛等，当地医院胸部CT检查示左肺占位性病变，院外行气管镜检查示左舌叶管壁黏膜充血及条索状坏死物，病理检查示坏死组织。BALF培养结果为烟曲霉，当地医院给予伏立康唑治疗2周余，出现肝损害，遂停用伏立康唑，2013年8月27日来我院门诊复查胸部CT，左肺上叶舌段支气管内高密度影，与之前对比病变无明显变化（图1），为进一步诊治入院。

图1 胸部CT
左肺上叶沿支气管走形高密度影，伏立康唑治疗15天后肺内病变较前无吸收

既往身体健康，无肝炎、结核等传染病史，无食物、药物过敏史，预防接种史不详。患者出生于济宁，无外地久居史，平时从事家务劳动，近期无大量粉尘、动物皮毛等接触史，无烟酒嗜好。已婚，配偶及儿女均身体健康，家族史无特殊。

【诊治经过】

入院后检查：T 36.8℃，P 86次/分，R 21次/分，BP 120/80mmHg。浅表淋巴结未触及肿大，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率86次/分，心律齐，无杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。实验室检查：血常规：WBC 6.49×109/L，N% 61.3%，HGB 121g/L，PLT 284×109/L。肝功能：ALT 45.2U/L、AST 20.4U/L，肾功能、电解质正常范围。ESR 25mm/h，NSE 18.28ng/ ml，CYFRA21-1、CEA、SCC大致正常。G试验、GM试验阴性。痰涂片未找到真菌及抗酸杆菌。2013年8月28日气管镜检查见左舌叶管腔内褐色胶冻样物阻塞管腔，行灌洗、刷检及取活检组织，刷检涂片及BALF均未找到抗酸杆菌、真菌及肿瘤细胞。活检病理结果示左肺舌叶送检组织广泛坏死，其中见大量曲霉菌菌丝，未见肿瘤细胞。

治疗：2013年9月1日给予卡泊芬净抗真菌治疗（考虑肝损害），9月4日再次行气管镜检查镜下示左肺舌叶管腔内仍有褐色胶冻样物阻塞管腔，较前无明显好转，再次给予活检清理管腔内物，病理结果示坏死组织中可见少量异型细胞团，结合免疫组织化学染色：免疫组化为CD56（+），CK5/6（-），CK7（-），P63（-）。TTF-1（+），CK（+），Ki-67（+，20%~30%）。结果考虑为神经内分泌肿瘤。

【最后诊断】

支气管内曲霉球并神经内分泌肿瘤。

【治疗和转归】

转入胸外科，2013年9月15日在全身麻醉下行电视胸腔镜下左肺上叶根治性切除术，镜下见肿瘤位于左肺上叶舌段，质韧，主肺窗、下肺静脉旁、肺门见多发肿大淋巴结；术后病理见左肺上叶舌段神经内分泌癌细胞伴大片坏死，肿物位于管腔内，支气管切缘未见癌细胞，送检淋巴结未发现转移。术后患者恢复良好。

【重要提示】

1.中年女性，无基础性肺病或无免疫功能缺陷，无发热等感染症状。
2.主要表现为咳嗽、咯血，查体无明显阳性体征，胸部CT检查提示左肺上叶舌段支气管内高密度影。气管镜灌洗液示曲霉菌。
3.给予伏立康唑抗感染、祛痰等治疗，效果不佳。

【讨论】

肺曲霉病（pulmonary aspergillosis）是由曲霉属感染或吸入曲霉属抗原所引起的一组急、慢性肺部疾病，包括对过敏反应性的曲霉病、寄生性曲霉病和侵袭性肺曲霉病（IPA）。肺组织是真菌感染的好发器官，曲霉菌属（aspergillus，Asp）已成为免疫抑制患者中致死性真菌感染首因。曲霉菌是自然界中广泛存在的一类真菌，有600多种，可引起人类感染的约有40种，以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉等较常见。空气中的弥散曲霉菌孢子（2~3μm）随气流吸入到下呼吸道。由于气道抵抗真菌的防御机制的作用，健康人群中原发肺部曲霉菌感染是非常罕见的。然而，当这些机制（局部或全身）的减低或被破坏时，呼吸道曲霉菌黏附的机会显著增加，导致各种曲霉相关肺病发生。

关于支气管内真菌感染的研究文献比较少，曲霉性气管、支气管炎在所有肺部曲霉菌感染的患者中所占比例不到7%。而我们将探讨的支气管内曲菌球（endobronchial aspergilloma，EBA）是一种更为不常见的肺曲霉菌病，它的特点是曲霉菌在支气管腔内生长。目前所发表的文献中尚没有明确、完整的、指南性的定义将它与其他类型的肺曲霉病区别开来。目前最新的概念为：支气管曲菌通常可认为非侵袭性曲菌病，其特征由曲霉菌（主要是烟曲霉）在支气管管腔内过度生长，并将其判定为一个特殊形式的真菌球，伴或不伴支气管内实质损伤和（或）空腔性病变。常见的肺部基础疾病包括肺结核、异物、肺癌等。综述相关文献，患者临床表现有咳嗽，发热，呼吸困难或咯血。胸部X线片、CT表现为肺部结节或肿块。支气管镜表现：黄、白色坏死物或新生的白色结节阻塞支气管腔。支气管镜支气管活检是诊断最佳方法。目前支气管内曲霉球的最佳治疗策略尚未明确、统一。治疗方法包括药物治疗、气管镜下介入治疗和手术切除。

我们的患者在曲霉菌的背后隐藏一个原位的肿瘤，推测病因为肿瘤细胞首先侵犯支气管，在管腔内生长，导致局部机械屏障破坏、免疫防御功能受损；同时，肺癌组织内新生小血管较多，癌组织易坏死，阻塞管腔，导致刺激性咳嗽，而引起癌组织损伤而致出血，严重时血管破裂。另外，环境中曲菌孢子吸入，在支气管肿瘤生长部位黏液和纤维素分泌增多，利于曲霉定植和侵袭性生长，曲霉菌内毒素和溶蛋白酶引起组织坏死，加剧管腔局部机械屏障破坏、免疫防御功能受损，出现咳嗽，当组织中血管被侵蚀，也会加重出现咯血的症状。

【评述】

由于支气管内曲菌球缺乏特异的临床症状及体征，如果无基础性肺病变者或无免疫功能低下者，无发热等感染症状，影像表现为团块影、结节影，需与支气管内膜结核、原发性支气管肺癌等鉴别，两者既有重叠又容易混淆。临床明确诊断相对困难，易被误诊。

支气管内曲菌球是一种少见的肺曲霉病。其合并肺癌的病例，更为罕见。我们通过检索病例报道，共收集到4例患者。在纳入我们研究的5例患者中，咳嗽、咯血为主要表现，患者的免疫功能状态是正常的，其影像学主要表现为肿物并管腔阻塞，均未见典型的曲霉球表现。为明确病因，接受了支气管镜检查，曲霉肿只是气管镜偶然发现，所以部分患者诊疗过程颇为曲折。其中，1位患者抗真菌治疗后复查无明显好转，肺穿刺确诊合并肺癌，我们的患者更是经历药物治疗及3次气管镜检查以后最终得以确诊。

由于本研究收集资料中，支气管内曲菌球是肺曲霉菌病的少见类型，目前没有确切定义，可在无免疫功能缺陷患者起病。它表现为坏死性组织造成支气管阻塞，支气管镜活检确诊是必要的。首次纤维支气管扩张管镜下活检为曲菌感染，当抗真菌治疗无效、肺内病变无吸收甚至增大时，应警惕合并肺部肿瘤的可能，应行多次、多点活检，防止肿瘤及曲菌两者并存时的漏诊和误诊，由于目前本病的发病例数较少，且合并恶性肿瘤，手术是第一选择。

（蒋胜华）

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（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：163-166
出版：人民卫生出版社