61岁女性，三系减少6年，反复腹胀1年余。入院完善相关检查，该患者为粒细胞缺乏伴发热，病情极其危重，导管尖端、双侧血培养示热带念珠菌，导管相关血流感染诊断明确，如何治疗和用药？药学监护及用药建议有哪些？

1.病史摘要

患者，女，61岁，身高160cm，体重53kg。

主诉：三系减少6年，反复腹胀1年余。

现病史：患者于2013年9月因重度贫血在当地医院就诊，给予输血、对症支持等治疗后好转。后多次因贫血等症就诊。1年前因腹胀就诊，血常规示三系降低，腹部彩超提示大量腹水、肝硬化、门静脉高压，给予糖皮质激素等治疗后症状明显好转。2018年8月当地医院诊断为骨髓纤维化，给予芦可替尼治疗后无明显好转。此后出现大量腹水，原因考虑为门脉栓塞后门静脉高压。为求进一步治疗，于2019年8月1日来医院就诊，以“骨髓纤维化，顽固性腹水”收入感染科。

既往史：无。

体格检查：体温35.8℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血压160/96mmHg。全身皮肤及黏膜无发绀、黄染、苍白，全身浅表淋巴结未及肿大。腹部膨隆，叩诊浊音，未见胃肠型及蠕动波，未见腹部静脉曲张，无压痛及反跳痛，未及腹部肿块。肝脾肋下未及。

入院诊断：门静脉高压；顽固性腹水；骨髓纤维化。

2.治疗经过

入院时未予药物治疗，完善相关检查，行血培养结果（-），白细胞0.40×109/L，中性粒细胞百分比7.9%，红细胞1.80×1012/L，血红蛋白52g/L。入院第3日行超声引导下中心静脉插管术（PICC），入院第5日后开始发热，入院第9日患者精神较差、体温38.5℃。考虑导管相关感染，进行真菌葡聚糖检测（G试验）显示（1，3）-β-D葡聚糖246.00pg/ml；导管尖端、双侧血培养初步报告酵母样真菌生长。入院第10日拔除导管，加用氟康唑注射液200mg iv.gtt q.d.。入院第10日因患者气短、呼吸困难，全身瘀点、瘀斑再次转入重症监护室进一步诊治，体温36.4℃，循环不稳定，导尿管1根，深静脉导管1根，腹腔引流管1根，引流液性状清亮；皮肤苍白，四肢发绀。转入ICU后追加氟康唑注射液600mg iv.gtt q.d.（日剂量合计为800mg）。入院第11日回报动脉血酵母样真菌生长，培养和鉴定真菌为热带念珠菌，氟胞嘧啶敏感，两性霉素B的MIC=0.5，伏立康唑中介，氟康唑耐药。查感染性指标显示血清降钙素原36.65ng/ml，C反应蛋白223.15mg/L，白细胞0.40×109/L，血红蛋白70g/L，血小板9×109/L。入院第12日抗感染治疗方案调整为卡泊芬净50mg iv.gtt q.d.（首剂负荷70mg iv.gtt q.d.）联合两性霉素B 15mg i.v. q.d.。入院第13日查感染性指标显示血清降钙素原9.30ng/ml、C反应蛋白35.53mg/L、白细胞0.30×109/L、中性粒细胞百分比18.9%，感染性指标较前好转，继续卡泊芬净联合两性霉素B治疗。入院第17、第18日2次血培养阴性，抗感染有效，考虑卡泊芬净联合两性霉素B已使用8日，降阶梯为伏立康唑胶囊200mg p.o.q.12h.继续使用5日，患者情况好转，于入院第23日出院。

3.主要药物治疗方案

图1

4.药学监护及用药建议

（1）抗感染治疗方案评估：

目前对于粒细胞缺乏患者念珠菌血症的治疗，推荐初始治疗方案选用棘白菌素类（卡泊芬净首剂70mg，维持剂量50mg/d；或米卡芬净100mg/d）。两性霉素B脂质体3~5mg/（kg•d）是一个有效的方案，但由于具有潜在毒性，仅作为次选方案。氟康唑首剂800mg（12mg/kg），继以400mg/d（6mg/kg），可作为非危重症和未使用过唑类药物的患者的备选治疗方案。氟康唑400mg/d（6mg/kg）可作为持续中性粒细胞减少且临床稳定患者的降阶梯治疗方案。对于疗程，无明显的播散性并发症的念珠菌血症的治疗疗程为至少2周，自念珠菌从血中清除后和临床症状缓解开始计算。

该患者为粒细胞缺乏伴发热，病情极其危重，导管尖端、双侧血培养示热带念珠菌，导管相关血流感染诊断明确。该病例初始经验性治疗时选择氟康唑不合理，宜选择棘白菌素类抗真菌药，且氟康唑的剂量较小，导致疗效欠佳。随后患者出现血流动力学不稳定，转入ICU，即增加氟康唑600mg，当日剂量累积达800mg/d，仅用1日后，血培养回报培养和鉴定（真菌）为热带念珠菌对氟康唑耐药，临床医师根据指南及病情将抗真菌药调整为卡泊芬净，及时且合理。除此之外，临床同时加用两性霉素B普通制剂，属于不合理用药，且两者联用多日，一方面未曾按照两性霉素B普通制剂的使用方法剂量爬升，另一方面每日持续小剂量使用而未达到治疗累积剂量，即停药，指南对于联合两性霉素B治疗认为目前证据尚不充分。对于中性粒细胞减少的念珠菌血症患者，若临床稳定，念珠菌在血中已明确被清除和分离株对伏立康唑敏感者，伏立康唑可作为降阶梯治疗方案，该患者采用伏立康唑维持治疗。

（2）用药监护及用药教育：

治疗过程中主要监护患者的抗真菌药疗效。每日监护患者发热、气促或喘息等症状，体温、呼吸、心率、肺部干湿啰音等体征。每3日监护血常规、CRP、PCT、血培养等实验室指标，重点关注该患者的血培养及药敏试验结果。综合上述监护结果，在48~72小时内对该患者的抗菌药物治疗方案及疗效进行再次评估，从而决定是否需要调整。疗程宜较长，体温平稳后尚需继续用药7~10日。

（环球医学编辑：常路）

来源：《感染性疾病药物治疗的药学监护》
作者：卢晓阳 裘云庆
页码：259-261
出版：人民卫生出版社