对于中重度缺血性卒中后继发性卒中预防，吲哚布芬能否替代阿司匹林？2023年6月，发表在《Lancet Neurol》的一项随机对照研究，或可供临床医生参考一二。

缺血性卒中后继发性卒中预防 吲哚布芬能否替代阿司匹林？

卒中是全世界第二大死亡原因和第三大致残原因。急性缺血性卒中患者在事件初发的早期有较高的卒中复发风险（在第一年内约为5～10%）。对于轻度缺血性卒中或短暂性缺血性发作的患者，建议尽快给予氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，以降低新发卒中的风险。对于中度至重度缺血性卒中患者，阿司匹林是最基于循证的抗血小板药物，目前在临床指南中被推荐使用。然而，阿司匹林会导致胃肠道不耐受和出血。因此，对于出现胃肠道不耐受和阿司匹林出血的患者，通常考虑采用替代抗血小板治疗。

另一种抗血小板药物氯吡格雷对携带CYP2C19功能丧失等位基因的人群（与不携带这些等位基因的人群相比）继发性卒中预防效果较差，25%的白人患者和60%的亚洲患者存在这种等位基因，

吲哚布芬可通过可逆抑制血小板环氧合酶抑制血小板聚集，从而抑制血栓素合成，预防血栓形成。吲哚布芬的抗聚集作用在停药后24小时内消退。因此，与阿司匹林相比，吲哚布芬可能具有较低的出血风险，如果发生出血，停药后可迅速止血。既往研究表明，在血管事件方面，吲哚布芬治疗动脉粥样硬化性缺血性心脏病和周围血管疾病与阿司匹林相似，但不良反应更少。吲哚布芬也被假设对继发性卒中预防有用，在一些国家，如中国或意大利，它被用于这一适应证。然而，目前还没有大规模的临床试验比较吲哚布芬和阿司匹林对继发性卒中预防的治疗效果。因此，吲哚布芬是否可以作为缺血性卒中后继发性卒中预防的替代抗血小板药物，尚不清楚。

INSURE研究未得出吲多布芬非劣于阿司匹林的结果

发表在《Lancet Neurol》的这项研究，旨在检验一种假设，即吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者90天内新发卒中风险方面非劣效于阿司匹林。

研究者在中国163家三级和区级综合医院进行了一项随机、双盲、双模拟、活性对照、非劣效性试验。符合条件的参与者年龄在18～80岁之间，患有急性中重度缺血性卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分4～18）。参与者在症状出现后72小时内被随机分配（1:1）至吲哚布芬（100mg，每天两片）或阿司匹林（100mg，每天一片），持续90天。

主要疗效结局为新发卒中，主要安全性结局为重度或中度出血，均在90天内。该主要疗效结局在所有随机分配和知情同意的患者以及每个符合方案组中进行评估（即所有患者在没有严重违反试验方案的情况下完成治疗）。在安全性分析人群中进行安全性分析（即，所有接受了至少一剂研究药物并有安全性评估的患者）。使用风险比（HR）的单侧95% CI上限（预设非劣效性界限为1.25）来评估吲哚布芬vs阿司匹林的非劣效性。

该试验于2019年6月2日至2021年11月28日期间进行。在筛选出的84093名患者中，5438名患者被随机分配接受吲哚布芬（n=2715）或阿司匹林（n=2723）治疗，所有这些患者都被纳入了初步分析。

中位年龄为64.2岁（IQR为56.1～67.6）；女性1921例（35.3%），男性3517例（66.7%）。

在90天内，吲哚布芬组有213例（7.9%）患者发生卒中，而阿司匹林组有175例（6.4%）（HR 1.23，95% CI 1.01～1.50；p非劣效性= 0.44）。

吲哚布芬组有18例（0.7%）患者出现中重度出血，阿司匹林组有28例（1.0%）（0.63，95% CI 0.35～1.15；p= 0.13）。

吲哚布芬组和阿司匹林组分别有666例（24.5%）和679例（24.9%）患者在90天内发生不良事件（p= 0.73）。

因为95% CI的上限大于1.25，所以在急性中重度缺血性卒中患者中，未得出吲多布芬非劣于阿司匹林的结果。此外，在降低90天卒中复发风险方面，因为95% CI的下限大于1.00，吲哚布芬似乎逊于阿司匹林。虽然中度或重度出血在两组之间没有差异，但这些结果并不支持在中重度缺血性卒中患者中使用吲哚布芬预防继发性卒中。

研究的局限性

吲哚布芬通过可逆抑制血小板环氧合酶抑制血小板聚集，用于预防冠状动脉搭桥术后间歇性跛行和移植物狭窄。尤其对于接受冠状动脉支架植入术的阿司匹林不耐受患者，在阿司匹林脱敏不可行的情况下，吲哚布芬被认为是一种可替代的抗血小板药物。既往研究表明，服用吲哚布芬的患者出血事件和胃肠道反应的风险较低，抗聚集作用比服用阿司匹林后降低得更快。在OPTION试验中，与阿司匹林+氯吡格雷相比，吲哚布芬+氯吡格雷显著降低了心肌肌钙蛋白阴性患者接受冠状动脉药物洗脱支架植入术后1年净临床结局的风险，这主要是由于出血事件减少而没有增加缺血事件。然而，吲哚布芬和阿司匹林在继发性卒中预防方面的比较数据很少。

这项首个大样本量的随机对照试验发现，吲哚布芬在降低急性中重度缺血性卒中患者90天新发卒中风险方面并非不逊于阿司匹林，而且似乎不如阿司匹林。在不良事件，尤其是出血事件和胃肠道事件方面，吲哚布芬治疗组和阿司匹林治疗组之间没有统计学显著性差异。阿司匹林组观察到的事件发生率低于假设的发生率（6.4% vs 9%），HR为1.35，绝对风险差异为2.25%。然而，如果非劣效性阈值为HR 1.35，则仍未达到非劣效性。

INSURE研究有局限性。首先，排除了缺血性卒中患者的重要亚群，如心源性卒中、较轻卒中（如NIHSS评分为4）或接受血栓切除术的患者。其次，该试验几乎完全是在汉族患者中进行的，这些患者颅内动脉狭窄的比例很高，并且具有特定的遗传背景。因此，研究结果可能不能直接推广到其他人群。

未来的研究可侧重于评估吲哚布芬对阿司匹林不耐受或其他抗血小板药物禁忌证患者的疗效和安全性。

（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：吲哚布芬的作用机制是需要通过抑制环氧合酶来抗击血小板聚集，阻碍血栓形成；而阿司匹林则则是通过抑制前列环素抗击血小板聚集，两种药物在作用机制上不尽相同，可根据缺血性卒中凝血机制进行进一步挖掘。另外，吲哚布芬在出血风险、胃肠道反应等方面具有药理作用机制优势，同时具有多重药理作用，包括抗血小板、抗凝、舒张血管和抗肾纤维化，可进一步比较在特殊人群中的有效性、安全性，探究更适宜选用吲哚布芬的靶向人群。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2023 Jun;22（6）:485-493.
Indobufen versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke in China （INSURE）: a randomised, double-blind, double-dummy, active control, non-inferiority trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37121237/