产前抗癫痫药（ASM）暴露与早期神经发育不良有关，但与更广泛的精神终点指标的相关性尚未得到研究。2023年6月，发表在《JAMA Neurol》的一项研究，针对这一问题展开调查。

产前ASM暴露影响后代 儿童期精神障碍潜在联系了解有限

近几十年来，妊娠期使用ASM有所增加，现如今，0.5%～2%的儿童是由妊娠期间使用ASM的女性所生。在妊娠期，ASM主要用于治疗癫痫，但也可用于其他适应证，如情绪障碍、偏头痛和神经性疼痛。

人们越来越担心产前ASM暴露会对后代产生不良影响。丙戊酸钠的危害证据最为明确，可增加先天性异常和不良神经发育的风险，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和认知功能受损。其他ASM会影响胎儿的生长发育，但我们对儿童期精神障碍潜在联系的了解有限。即使在基于全国的队列研究中，数据也不足以评估相关性，因此有理由将多个国家的数据结合起来进行研究。

目前的证据还局限于一些神经发育结局，如ASD和智力缺陷，但产前ASM暴露的潜在影响是否仅限于这些终点指标尚不清楚。为了告知临床医生和患者潜在的风险，有必要系统地比较不同ASM与更广泛的精神疾病。

产前暴露于不同ASM 精神疾病风险不一

发表在《JAMA Neurol》的该项研究，旨在调查产前暴露于ASM与癫痫母亲的孩子在儿童和青少年期发生一系列精神障碍之间的相关性。

这项基于人群的前瞻性登记研究评估了1996年1月1日～2017年12月31日在丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典出生存活的4546605名单生子女。在4546605名儿童中，排除了54953名患有染色体疾病或出生特征不确定的儿童，并确定了38661名患有癫痫的母亲所生的儿童。数据分析于2021年8月～2023年1月进行。

产前暴露于ASM被定义为从末次月经第一天前30天到分娩的母亲处方。

主要结局指标是诊断精神疾病（一个复合终点和13个个体疾病）。报告了使用Cox比例风险回归估计的调整后风险比（aHR）和95%CI的累积发生率。

在癫痫母亲分娩的38661名儿童中（16458名[42.6%]暴露于ASM；男性19582名[51.3%]；研究结束时的平均[SD]年龄为7.5[4.6]岁），产前暴露于丙戊酸钠与复合精神终点指标的风险增加有关（aHR，1.80[95%CI，1.60～2.03]；暴露于ASM的儿童18岁时的累积风险为42.1%[95%CI：38.2%～45.8%]；未暴露于ASM的儿童18岁时的累积风险为31.3%[95%CI；28.9%～33.6%]），这主要是由神经发育谱系中的疾病驱动的。

产前暴露于拉莫三嗪、卡马西平和奥卡西平与精神疾病风险增加无关，而产前暴露于托吡酯与ADHD（aHR，2.38；95%CI，1.40～4.06）相关，产前暴露于左乙拉西坦与焦虑（a HR，2.17；95%CI，1.26～3.72）和ADHD（a HR；1.78；95%CI，1.03～3.07）相关。

这项探索性研究的结果加强了警告妊娠期使用丙戊酸钠的证据，并引发了人们对托吡酯和左乙拉西坦相关特定精神疾病风险的担忧。这项研究提供了令人安心的证据，表明拉莫三嗪、卡马西平和奥卡西平与长期行为或发育障碍无关，但尚不能排除高剂量使用的风险。

产前暴露于丙戊酸钠的儿童 患依恋障碍风险增加

产前接触丙戊酸钠的儿童，在18岁时被诊断为精神疾病的绝对风险超过40%，这主要是由显著的神经发育障碍驱动的。这些发现强化了既往证据，即产前接触丙戊酸钠和ASD、ADHD、认知障碍和发育迟缓的风险之间存在相关性。

据研究人员所知，上述研究首次报告了产前暴露于丙戊酸钠与其他精神和行为障碍之间的相关性。研究人员观察到，主要发生在生命晚期的精神疾病（如精神分裂症或情绪障碍）的风险没有增加。然而，研究人员发现，产前暴露于丙戊酸钠的儿童患依恋障碍的风险增加，这一点既往没有报道过。潜在的机制尚不清楚，但据报道，不安全型依附（insecure attachment）在患有神经发育障碍的儿童中更为普遍，这可以解释这一发现。也有可能在怀孕期间使用丙戊酸钠的女性患有更严重的癫痫和精神共病，这反过来可能会影响孩子成长过程中的母子依恋。

既往研究表明托吡酯具有致畸潜力；然而，关于不良行为结局风险的证据有限。有趣的是，研究人员观察到产前暴露于托吡酯会增加ADHD的风险，这扩展了最近一项基于同一儿童队列的SCAN AED研究中确定的潜在行为风险。在SCAN AED研究中，产前托吡酯暴露与ASD和智力缺陷的相关性略强于本研究（并达到统计学显著性），这是因前者应用了较窄的暴露窗口（即不包括末次月经前的30天）造成的，暴露分类的特异性较高（但敏感性较低）将倾向于增加HR。2项SCAN-AE研究的结果与既往的一些研究形成对比，既往的一些研究报告称，与产前托吡酯暴露相关的儿童认知能力没有降低，神经发育障碍的风险也没有增加，但2项SCAN-AE研究的结果与其他一些研究一致。因此，还需要更多的证据，但研究人员的发现加强了人们对妊娠期使用托吡酯的日益担忧。

对于拉莫三嗪、卡马西平（1例除外）、奥卡西平、氯硝西泮、普瑞巴林和加巴喷丁，研究人员发现产前暴露与精神疾病之间无相关性。对于拉莫三嗪和卡马西平，产前暴露于这些ASM后的认知和行为结局的证据最为全面，癫痫母亲所生儿童队列的研究结果与研究人员的研究结果基本一致，但并非完全一致。来自英国和美国的重要前瞻性临床研究（the Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs study and its extension Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs）以及来自欧洲和美国孕妇服用ASM的注册数据，为拉莫三嗪和卡马西平vs丙戊酸钠对神经发育影响的安全性比较提供了有力证据。对于奥卡西平，研究结果与现有但有限的证据一致。

总之，这项研究加强了对妊娠期使用丙戊酸钠的警告的证据，提出了对使用托吡酯的担忧，并为妊娠期谨慎使用左乙拉西坦提供了初步指示。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Neurol. 2023 Jun 1;80(6):568-577.
Prenatal Exposure to Antiseizure Medication and Incidence of Childhood- and Adolescence-Onset Psychiatric Disorders
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37067807/