32岁女性，无明显诱因发热、胸闷，体温最高达39.0℃，外院给予抗感染治疗后发热稍好转（具体不详）。之后再次出现发热，体温最高达40.0℃，胸闷、心悸较前加重，仍有咳嗽、咳黄白痰，到外院查胸部CT提示“左上肺空洞形成，考虑结核性空洞，不排除真菌感染”，给予“异烟肼+利福平+乙胺丁醇+链霉素”方案抗结核治疗9天，并给予“哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南西司他汀钠”抗感染治疗，效果欠佳，仍反复发热，今为进一步诊治收入笔者所在科室。该患者为何反复发热？如何治疗？

【病情介绍】

患者，女，32岁，江西人，曾从事服装贸易工作，现无业。因“发热、胸闷24天”于2011年9月23日入住我科。患者24天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.0℃，无明显昼夜规律，伴阵发性咳嗽、咳少许黄白色痰、胸闷、心悸、疲乏，无咯血、盗汗，外院给予抗感染治疗后发热稍好转（具体不详）。3天后再次出现发热，体温最高达40.0℃，胸闷、心悸较前加重，仍有咳嗽、咳黄白痰，到外院查胸部CT提示“左上肺空洞形成，考虑结核性空洞，不排除真菌感染”，给予“异烟肼+利福平+乙胺丁醇+链霉素”方案抗结核治疗9天，并给予“哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南西司他汀钠”抗感染治疗，效果欠佳，仍反复发热，今为进一步诊治收入我科。起病以来，无咯血、胸痛、盗汗，无呼吸困难，无皮疹、关节疼痛，无排泡沫尿、颧部红斑，无明显口干、眼干。精神、食欲、睡眠欠佳，大、小便如常，体重下降约5kg。

1年前外院诊断“自身免疫性溶血性贫血”，初始口服泼尼松50mg，减量至入院前为15mg。6个月前因“口干、脱发”在外院诊断为“结缔组织病”，给予“泼尼松、羟氯喹、甲氨蝶呤”等治疗，效果尚可。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。否认粉尘、毒物、放射性物质接触史，无疫区接触史，无食生鱼、生肉史。未发现食物、药物过敏史，预防接种史不详。无烟酒嗜好。已婚，配偶及女儿体健，家族史无特殊。

【诊治经过】

入院查体：T 36.4℃，P 100次/分，R 20次/分，BP 116/64mmHg。满月脸，全身皮肤黏膜未见黄染、皮疹，浅表淋巴结未及，两肺呼吸音稍粗，未闻干湿性啰音、胸膜摩擦音，心界无扩大，心率100次/分，律齐，各瓣膜区听诊无杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲征（-），双下肢无水肿，生理反射正常，病理反射未引出。

辅助检查：血常规：WBC 6.80×10⁹/L，HGB 101g/L，PLT 330×10⁹/L，N% 89.9%。生化：AST 80U/L，ALT 66U/L，TBILI 32.5μmol/L，IBILI 17.20μmol/L，GGT 413U/L，ALP 186U/L，Cr 54.7μmol/L，CRP 44.8mg/L。ESR 15mm/h；NSE 35.82ng/ml，CYFRA-19 1.38ng/ml，CEA 1.5μg/L；真菌D葡聚糖：39.22pg/ml。TB-Ab、乙肝两对半及丙肝抗体、HIV、PNH两项均阴性。MP-Ab 1∶80；风湿病相关检查：ANA 1∶100，抗SSA（+），余未见异常。溶血性贫血五项：Coombs（+）。补体C3 0.559g/L。唾液腺核素显像提示：双侧腮腺、颌下腺摄取、排泄功能正常。眼科检查提示：泪膜破裂时间3秒，未行滤纸试验。痰涂片见G+球菌，未见结核杆菌及真菌。普通痰培养、血培养阴性。2011年9月26日行胸部CT示：左肺上叶空洞病变并双肺结节（图1）；左肺上叶阻塞性肺炎；纵隔及左侧肺门、左侧腋窝多发淋巴结肿大，结核与肿瘤鉴别；双肺少许炎症，双侧后下胸膜增厚。电子支气管镜病理：上皮下间质见较多淋巴细胞及较多小圆形孢子样物质聚集。特殊染色结果：PAS（+），六胺银（+），抗酸染色（-）。电子支气管镜分泌物涂片（-）；电子支气管镜分泌物培养：马尔尼菲青霉菌。

图1 左肺上叶空洞病变并双肺结节

【最后诊断】

1. 肺部马尔尼菲青霉菌感染。
2. 未分化型结缔组织病。
3. 自身免疫性溶血性贫血。

【治疗和转归】

入院后给予莫西沙星抗菌治疗，给予泼尼松治疗自身免疫性溶血性贫血等，应用1周后症状无明显改善，遂改用卡泊芬净抗真菌治疗，规律治疗1周效果欠佳，再次改用异烟肼、利福平、乙胺丁醇三联抗结核治疗，治疗过程中出现明显的肝损害，且体温热峰无明显下降。在经验性治疗期间一直未放弃致病病原体的寻找，后终于在经支气管镜取得的分泌物中培养到“马尔尼菲青霉菌”，坚持给予两性霉素B治疗，治疗5天后体温降至正常，继续使用两性霉素B，维持治疗过程中曾出现肾损害（肌酐升高）、肝损害及自发性腹膜炎，给予及时调整剂量并加强对症支持治疗后好转，后因两性霉素B累积剂量达2502mg，且出现比较明显的肝、肾损害，给予改用伊曲康唑口服液治疗。随诊过程中患者肝损害继续好转，无发热、咳嗽症状，胸部CT提示左肺上叶空洞及渗出较前好转（图2），后继续在当地随诊治疗。

图2 左肺上叶空洞及渗出较前好转

【重要提示】

1. 年轻女性，存在自身免疫性疾病，长期使用糖皮质激素。
2. 反复发热、咳嗽，胸部CT提示左肺上叶空洞病变并双肺结节。
3. 经验性抗细菌、真菌及结核菌治疗效果欠佳。

【讨论】

马尔尼菲青霉菌（penicillium Marneffei，PM）是迄今所发现的少数能使人类致病的双相青霉菌，是温度敏感的二相真菌：在人体组织内及37℃富营养的培养基上呈酵母细胞样，而在室温下（25℃）或在肺空洞内生长者则呈菌丝体状。在培养基上，马尔尼菲青霉菌菌落呈柔毛丛状，生长迅速而且向培养基中分泌玫瑰红色色素。马尔尼菲青霉菌首先从越南中华竹鼠肝脏中分离出，我国大陆地区马尔尼菲青霉病病例报告地区涉及12个省、市，其中以广西、广东最多，其他省区为散发报道，且多有可疑疫源地旅行史。本病的传染途径还不明确，我国南方许多地区有吃竹鼠的习惯，而竹鼠多带有马尔尼菲青霉，但许多吃或屠宰竹鼠的人并未出现马尔尼菲青霉感染的症状。Hamilton等1998年发现这种情况极有可能与人肺部吸入空气中十分微小的马尔尼菲青霉分生孢子有关。

马尔尼菲青霉菌易感人群以免疫缺陷宿主多见，如HIV患者或长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素者，SLE、霍奇金淋巴瘤等，绝大多数患者有发热、网状内皮系统损害、贫血、皮疹，常见的为丘疹伴中央坏死或凹陷，各脏器表现：肺部受累最常见，患者咳嗽、咳痰、痰中带血丝或喘息，X线检查可见肺部淡浸润影或肺部脓肿影；累及骨和关节者可有疼痛，功能受限；消化道受累者患者厌食、腹泻；而软组织炎或脓肿形成者相当常见，脓肿或软组织肿块有压痛，但无局部发红及皮温升高。肿块自行破溃或切开引流后难以愈合，一般抗感染治疗无效。由于马尔尼菲青霉菌感染病变不典型，或伴发其他基础疾病，因而经常出现误诊、漏诊的情况，本例患者正是如此，由于影像学提示结核、肿瘤与真菌相鉴别，因此给接诊医师带来很大的挑战。

马尔尼菲青霉菌的治疗多使用两性霉素B［1mg/（kg·d）］或两性霉素B脂质体和伊曲康唑（成人0.2~0.4g/d，口服）联合应用效果最佳，症状明显改善后单用伊曲康唑，至少再用12周，伴AIDS者需长期维持，以防复发。

【评述】

病原学检查是感染性疾病最重要的检查手段，针对病原学使用药物是最直接有效的治疗方法。本例患者主要的症状是发热与胸闷，重要的体征为满月脸，双肺未闻及明显干湿啰音，长期不明原因发热的常见原因有感染，尤其是特殊病原体及结核、风湿性疾病、肿瘤，然而一系列检查中并没有找到阳性提示，影像学仅提示结核、肿瘤与真菌相鉴别，且常见的针对细菌、真菌及结核菌的药物治疗效果欠佳，后因行支气管镜检查培养找到马尔尼菲青霉菌明确诊断，使用两性霉素B治疗，但因患者有结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血及继发性肝损害等多种疾病，治疗过程中曾出现自发性腹膜炎、肾损害等，需及时调整治疗方案及对症治疗，最终因累积剂量问题改伊曲康唑口服液。临床考虑真菌感染的疾病，在使用卡泊芬净治疗无效时，也不能排除是真菌感染，需考虑使用两性霉素B等更广谱的抗真菌药物。

（冯定云 周宇麒）

参考文献

1. Disalvo AF，Fickling AM，Ajello L. Infection caused by Penicillium marneffei：description of first natural infection in man. Am J Clin Pathol，1973，60（2）：259-263.
2. 赵国庆，冉玉平，向耘. 中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价. 中国真菌学杂志，2007，2（2）：68-72.
3. Hamilton AJ，Jevons L，Youngchim S，et al. Sialic acid-dependent recognition of laminin by Penicillium marneffei conidia. Infect Immun，1998，66（12）：6024-6026.
4. Piehl MR，Kaplan RL，Haber MH. Disseminated penicilliosis in patient with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol Lab Med，1988，112：1262-1264.
5.卢朝辉，刘鸿瑞，谢秀丽，等. 马尔尼菲青霉菌感染. 中华病理学杂志，2004，33（6）：536-540.

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：174-177
出版：人民卫生出版社