NPM1基因突变发生在约20%~33%的急性髓细胞白血病（AML）成年患者中，并且存在于所有年龄组中。2023年7月，德国和奥地利学者在《Lancet Haematol》发表了NPM1突变AML患者强化化疗联合或不联合吉妥单抗：一项随机、开放标签、多中心3期试验。

背景：具有NPM1突变的AML与较高的CD33表达和中等风险的细胞遗传相关。本研究旨在评估强化化疗联合或不联合抗CD33抗体-药物偶联吉妥单抗用于新确诊的NPM1突变AML参与者。

方法：该开放标签3期试验在德国和奥地利的56家医院进行。参与者的入组标准为，18岁或以上，新确诊为NPM1突变AML，东部肿瘤协作组体力状态为0~2。使用年龄作为分层因素（18~60岁vs >60岁），将参与者按照1:1的比例随机分配至设盲的两治疗组，分组对参与者和调查者不设盲。参与者接受了两个周期的诱导治疗（依达柔比星、阿糖胞苷和依托泊苷）+全反式维甲酸（ATRA），然后接受了3个巩固周期的高剂量阿糖胞苷（或60岁以上接受中等剂量）和ATRA，联用或不联用吉妥单抗（在诱导周期1和2以及巩固周期1的第1天静脉注射3mg/m2）。首要终点为意向治疗人群中的短期无事件生存率和总生存率（2013年10月13日方案第4次修改后，将总生存率添加为首要复合终点）。次要终点为长期随访的无事件生存率、完全缓解率、完全缓解伴部分血液学恢复率（CRh）、完全缓解伴血液学不完全恢复率（CRi）、复发和死亡的累积发生率以及住院日。

结果：2010年5月12日~2017年9月1日，纳入600名参与者，其中588人（315名女性和273名男性）被随机分组（标准组296人，吉妥单抗组292人）。治疗组间的短期无事件生存率（6个月随访时的短期无事件生存率，标准组为53%（95% CI，47~59），吉妥单抗组为58%（53~64）；HR，0.83；95% CI，0.65~1.04；P=0.10）和总生存率（2年总生存率，69%（63~74）vs 73%（68~78）；0.90；0.70~1.16；P=0.43）无差异。两组完全缓解率或CRi率（标准组267人（90%）vs吉妥单抗组251人（86%）；OR，0.67；95% CI，0.40~1.11；P=0.15）和完全缓解率或CRh率（214（72%）vs 195（67%）；0.77；0.54~1.10；P=0.18）无差异，而吉妥单抗组的完全缓解率较低（172（58%）vs 136（47%）；OR，0.63；0.45~0.80；P=0.0068）。吉妥单抗显著降低了累积复发率（2年累积复发率，标准组为37%（31~43），吉妥单抗组为25%（20~30）；原因特异性HR，0.65；0.49~0.86；P=0.028），累积死亡发生率无差异（2年累积死亡率：6%（4~10）vs 7%（5~11）；HR，1.03；0.59~1.81；P=0.91）。在所有周期内，两组住院日无差异。最常见的治疗相关3~4级不良事件为发热性中性粒细胞减少症（吉妥单抗组135（47%）vs标准组122（41%））、血小板减少症（261（90%）vs 265（90%））、肺炎（71（25%）vs 64（22%））、脓毒症（85（29%）vs 73（25%））。25名参与者发生治疗相关死亡（4%；标准组8人（3%），吉妥单抗组17人（6%）），主要是因脓毒症和感染造成。

结论：试验无事件生存率和总生存率的首要终点未达到。然而，复发率的累计发生率显著降低显示出了吉妥单抗对NPM1突变的AML参与者的抗白血病有效性，表明添加吉妥单抗可能会减少这些参与者对挽救治疗的需求。这项研究的结果进一步表明，在NPM1突变AML成人的标准治疗中，可以添加吉妥单抗。

（选题审校：胡杨 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2023 Jul;10(7):e495-e509.
Intensive chemotherapy with or without gemtuzumab ozogamicin in patients with NPM1-mutated acute myeloid leukaemia (AMLSG 09–09): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(23)00089-3/fulltext