阿尔茨海默病的有效治疗方法有限。2023年8月，发表在《JAMA》的一项全球3期随机临床研究显示，对于早期症状性阿尔茨海默病，在低/中等水平tau以及低/中和高tau病理人群中，多奈单抗能显著减缓76周时的临床进展。

多奈单抗治疗阿尔茨海默病 初步结果喜人

β-淀粉样蛋白在大脑中的沉积是阿尔茨海默病的早期表现，其能造成由tau蛋白组成的神经原纤维缠结和其他被称为淀粉样蛋白级联的特征性大脑变化。β-淀粉样蛋白异常是2018年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会研究框架定义的阿尔茨海默病的关键病理标志，也是阿尔茨海默病研究和药物开发的主要靶点之一。

在过去10年开展的有关阿尔茨海默病的临床试验中，淀粉样蛋白级联假说的验证取得了相当大的进展。许多淀粉样蛋白靶向治疗试验未能显示明显减缓临床疾病进展；然而，阿杜那单抗,仑卡奈单抗和多奈单抗最近显示出有希望清除淀粉样斑块，可能使患者受益。

多奈单抗是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体，针对仅存在于脑淀粉样斑块中的不溶性、修饰的n端截断形式的β-淀粉样蛋白。多奈单抗结合β-淀粉样蛋白n端截断形式，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用帮助斑块清除。在多奈单抗vs安慰剂的2期TRAILBLAZER-ALZ试验中，达到了通过综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）（一种认知和日常功能的综合评估）来测量的首要结局。研究者关注的不良事件包括淀粉样蛋白相关成像异常和输液相关反应。为了证实和扩展TRAILBLAZER-ALZ的结果，研究者报告了TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结果。

3期随机临床研究进一步证实：多奈单抗可减缓这类人群的临床进展

发表在《JAMA》的这项全球3期随机临床研究，评估了多奈单抗在一个更大规模的低/中等水平tau病理（2期试验研究的人群）和包括高水平tau病理参与者在内的联合人群中的疗效和不良事件。

这项多中心（8个国家的277个医学研究中心/医院）、随机、双盲、安慰剂对照、18个月的3期试验，从2020年6月到2021年11月招募了1736名参与者，这些参与者有早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆），基于正电子发射断层成像显示具淀粉样蛋白且低/中或高水平tau病理（最后一次患者就诊的主要结果是在2023年4月）。

参与者以1:1的比例被随机分配至每4周静脉注射多纳单抗（n = 860）或安慰剂（n = 876）的组中，两组持续治疗72周。如果满足剂量完成标准，多奈单抗组的参与者将以盲法方式切换到安慰剂组。

主要终点是iADRS评分从基线到76周的变化（范围，0-144；分数越低表明损害越大）。共有24个结局（主要、次要和探索性），包括临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分的方框总和变化的次要结局（范围0-18；分数越高表明损害越大）。低/中度tau人群中研究结果的统计检验水平为0.04，联合人群中为0.01。

在1736名随机受试者中（平均年龄73.0岁；女性996例（57.4%）；1182例（68.1%）为低/中水平tau病理，552例（31.8%）为高水平tau病理），1320例（76%）完成了试验。

在24个结局中，23个具有统计学意义。76周时，低/中水平tau人群中，多奈单抗组iADRS评分的最小二乘平均值（LSM）变化为-6.02 （95% CI，-7.01～-5.03），安慰剂组为-9.27 （95% CI，-10.23～-8.31）（差异为3.25 [95% CI，1.88～4.62]；P＜0.001）；在联合群体中，多奈单抗组为-10.2 （95% CI，-11.22～-9.16），安慰剂组为-13.1 （95% CI，-14.10～-12.13）（差异为2.92 [95% CI，1.51～4.33]；P＜0.001）。

76周时，低/中水平tau人群中，多纳单抗组CDR-SB评分的LSM变化为1.20 （95% CI，1.00～1.41），安慰剂组为1.88 （95% CI, 1.68～2.08）（差异为-0.67 [95% CI，-0.95～-0.40]；P＜0.001）；在联合群体中，多奈单抗组为1.72 （95% CI，1.53～1.91），安慰剂组为2.42 （95% CI，2.24～2.60）（差异为-0.7 [95% CI，-0.95～-0.45]；P＜0.001）。

多奈单抗组有205名参与者出现淀粉样蛋白相关水肿或积液的影像学异常（24.0%； 52例有症状），安慰机组有18例（2.1%；研究期间无症状）；多奈单抗组有74名（8.7%）患者出现输液相关反应，安慰剂组有4名（0.5%）患者出现输液相关反应。

多奈单抗组的3例死亡和安慰剂组的1例死亡被认为与治疗相关。

在患有早期症状性阿尔茨海默病合并淀粉样蛋白和tau病理的参与者中，多奈单抗在低/中等水平tau以及低/中和高水平tau病理人群中显著减缓了76周的临床进展。

越早治疗越获益

在这项3期试验中，基于iADRS评分，与安慰剂相比，多奈单抗在低/中tau和联合tau人群以及CDR-SB、ADAS-Cog13和ADCS-iADL评分的次要临床结果中显著减缓了阿尔茨海默病的进展。

无论采用何种统计模型，多奈单抗治疗在低/中tau和联合人群的iADRS和CDR-SB量表上都产生了具有临床意义的获益（临床进展减缓了超20%）。具有临床意义的另一个支持是CDR-G评分测量的疾病进展风险降低38.6%，并且在18个月的研究中节省了4.4至7.5个月（低/中tau人群）。此外，估计47%接受多奈单抗的参与者1年时的CDR-SB没有变化（没有疾病进展），而接受安慰剂的参与者为29%。

根据参与者达到淀粉样蛋白清除标准的时间，在完成多奈单抗治疗1年后，52%的低/中tau参与者实现了这些临床结果。限时给药是一个独特的试验设计特征，反映了多奈单抗对淀粉样斑块的结合特异性，实现减少负担、成本和潜在的不必要治疗。脑淀粉样蛋白PET扫描和P-tau217血液检测结果的早期显著变化暗示了临床监测治疗的机会。在所有评估的时间点，多奈单抗治疗显著减少了参与者的脑淀粉样斑块，80%（低/中等tau人群）和76%（联合人群）的参与者在76周时实现了淀粉样蛋白清除。76周以上的清除率和相关的阿尔茨海默病生物标志物水平，目前正在进行的扩展阶段研究。

人们普遍认为，在更早的疾病阶段治疗阿尔茨海默病可能会产生更有临床意义的效果。在18个月的试验中，除了CDR-SB外，只有高水平tau参与者的事后评估显示，与安慰剂治疗的参与者相比，多奈单抗治疗的主要结局或大多数次要临床结局没有差异（P＜0.05）。与低/中水平tau人群的显著差异相比，这支持了一种假设，即在疾病早期开始降低淀粉样蛋白治疗可能会产生更大的获益。

与其他降淀粉样蛋白药物和2期TRAILBLAZER-ALZ试验类似，淀粉样蛋白相关影像学异常是相关的不良事件。当淀粉样蛋白相关的影像学异常发生时，相关不良事件大多是无症状的，并在大约10周内消退。当症状出现时，通常是轻微的，包括头痛或神志不清，但也可能有更严重的症状，如癫痫发作。在某些情况下，这些事件可能危及生命或导致死亡。多奈单抗治疗组1.6%的参与者，淀粉样蛋白相关影像学异常导致严重的结果，比如住院，并需要支持性治疗和/或使用糖皮质激素。同样值得注意的是，在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，有3例死亡发生在严重的淀粉样蛋白相关影像学异常之后。进一步评估与严重和危及生命的淀粉样蛋白相关影像学异常相关的风险，对于确定管理风险和最大化获益的最佳方法至关重要。此外，当淀粉样蛋白病理较少时，以及理论上当淀粉样蛋白相关影像学异常风险较低时，应进行早期治疗。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Aug 8;330（6）:512-527.
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37459141/