除了降糖，神药二甲双胍降低癌症风险的声音也由来已久。到底能否降低癌症风险，很多时候可能也是得看癌症类型，研究结果不一。

2023年9月，发表在《J Clin Oncol》的一项3期随机双盲试验（MA.32试验）的二次分析结果显示，二甲双胍对于无糖尿病乳腺癌患者的新发癌症风险似乎无能为力。

二甲双胍降低癌症风险？观察性研究的数据似乎不可靠

二甲双胍是一种常用于治疗2型糖尿病的双胍类药物。在糖尿病患者中进行的流行病学研究表明，二甲双胍与较低的总体癌症风险有关。针对这些研究的荟萃分析结果不一致，当个体接受二甲双胍时某些类型癌症的风险降低。有人认为，二甲双胍和癌症风险的观察性研究数据似乎在很大程度上是不可靠的，使用最不可能受偏倚影响（尤其是选择和时间相关的偏倚）的设计的研究，最有可能得出不支持二甲双胍对癌症风险有因果影响的结果。糖尿病预防项目试验随机将成年糖尿病前期患者分配到二甲双胍组、以生活方式为基础的减肥干预组或安慰剂组。在21年随访中，二甲双胍vs安慰剂对癌症死亡率没有影响(风险比[HR]，1.04；95% CI， 0.72～1.52；P =0.83)。

当前对二甲双胍作用的了解，包括通过PI3K/RAS途径减少胰岛素信号传导引起的全身效应和癌细胞直接效应（特别是lkb1介导的AMPK激活，AMPK是PI3K/Akt/mTOR信号传导和蛋白质合成的负调节因子)。一些临床前研究表明，二甲双胍可以降低癌症风险；然而，将其转化至临床并不简单。

研究者此前报道过二甲双胍对激素受体阳性或激素受体阴性乳腺癌的侵袭性无病生存期（IDFS）或总生存期无影响。探索性分析表明，二甲双胍对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌有获益作用，尤其是对那些具有rs11212617单核苷酸多态性（SNP）至少一个C等位基因的乳腺癌患者，该SNP与糖尿病患者血糖反应增强和二甲双胍血药水平升高相关。

二甲双胍不能降低无糖尿病乳腺癌患者的新发癌症风险

发表在《J Clin Oncol》的该项试验，旨在评估二甲双胍vs安慰剂在无糖尿病乳腺癌中对新发癌症的影响。

2010～2013年，3649名年龄小于75岁且无糖尿病的高风险T1-3, N0-3 M0乳腺癌患者（雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2状态不限）被随机分配服用二甲双胍850mg每天两次口服或安慰剂每天两次，持续5年。

首发事件是新的原发性浸润性癌症（同侧乳房外）进展。

使用竞争风险法描述事件发生时间；采用调整年龄、BMI、吸烟和酒精摄入量后的双侧似然比检验，比较二甲双胍组和安慰剂组。

共有184例患者发生新的侵袭性癌症：二甲双胍102例，安慰剂82例，风险比（HR）为1.25；95% CI，0.94～1.68；P=0.13。其中包括48例对侧浸润性乳腺癌（二甲双胍27例vs安慰剂21例），HR为1.29；95% CI，0.72～2.27；P= 0.40和136例新发非乳腺原发癌（二甲双胍75例vs安慰剂61例），HR为1.24；95% CI，0.88～1.74；P=0.21。

二甲双胍并没有降低这些无糖尿病乳腺癌患者新发癌症的风险。

结果是否适用于糖尿病或糖尿病前期人群 尚不清楚

MA.32试验提供了一个独特的机会来调查二甲双胍对无糖尿病人群中新发原发性侵袭性癌症风险的影响。二甲双胍对新发对侧乳腺癌、任何侵袭性癌症、乳腺癌外癌症、肥胖或烟草相关癌症的风险无影响。

此外，二甲双胍并没有降低各亚组癌症风险，亚组是根据BMI、代谢因素（胰岛素、HOMA、瘦素、hsCRP）、吸烟史或rs11212617 SNP状态进行分析，这些因素可能与二甲双胍的获益相关。

目前尚不清楚这项结果是否适用于糖尿病或糖尿病前期人群。由于其有益的生理作用，二甲双胍可能降低患有高血糖、高胰岛素血症或炎症的人群患癌症的风险。然而，糖尿病预防项目的结果和对上述糖尿病人群进行的观察性研究的关键评论引起了人们对二甲双胍疗效的关注。

总之，这些结果不支持使用二甲双胍来降低无糖尿病的高危乳腺癌患者新发原发癌症的风险。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Clin Oncol. 2023 Sep 11;JCO2300296.
Effect of Metformin Versus Placebo on New Primary Cancers in Canadian Cancer Trials Group MA.32: A Secondary Analysis of a Phase III Randomized Double-Blind Trial in Early Breast Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37695982/