女性患痴呆症的风险高于男性。其可能的病因是绝经期雌激素下降的代谢结果加速了女性神经病理学改变。但使用激素替代疗法（HRT）预防认知能力下降的研究尚未达成一致。

2023年1月，发表在《Alzheimers Res Ther》的一项研究显示，接受HRT与APOE4基因携带者中记忆改善和脑容量增加相关。

女性AD风险高 HRT或能缓解认知能力下降

超过2/3的阿尔茨海默病（AD）患者是女性。2022年全球疾病负担（GBD）报告显示，女性的年龄标准化痴呆症患病率更高（女性与男性的比例=1.69（1.64-1.73））。因此，女性发病率更高不能简单地用更高的预期寿命来解释。绝经期雌激素下降的神经生理学影响，正在成为女性AD患病率较高的主要病因基础。雌激素受体在整个大脑中表达，雌激素调节多种生理过程，包括神经元突触可塑性、神经炎症、大脑大量营养素利用、DHA代谢和血脑屏障（BBB）完整性。

因此，在绝经期过渡期和绝经后使用HRT被认为是缓解认知能力下降的一种策略。早期观察性研究表明，口服雌激素或对痴呆症有保护作用。早期荟萃分析显示，风险降低了34%。然而，临床研究的结果并不一致，甚至给出相反的结论。例如，针对65岁以上女性进行的WHIMS研究表明，单独使用口服雌激素（结合雌激素，CEE）或CEE联合醋酸甲羟孕酮（MPA）分别增加49%或76%的痴呆风险。最近的一项荟萃分析显示，HRT对全球认知的负面影响主要在60岁以上的人群中进行了测试。在这项荟萃分析中，只有两项研究招募了60岁以下参与者，其中一项研究显示口服雌激素对总体认知没有影响，第二项研究显示CEE联合MPA对总体认知有积极影响。

最近有限的，主要是临床前的数据，已经确定APOE基因型和HRT开始的年龄是HRT认知应答的潜在调节因素。

APOE基因型是认知能力下降和AD风险最重要的常见遗传决定因素。HRT对AD风险影响的不一致性的另一个可能原因是其启动的时间。

然而，到目前为止，还没有全面的分析研究APOE基因型和HRT对人类多种认知和MRI结果的相互作用，这是目前的研究所要解决的问题。

引入HRT 仅与APOE4携带者延迟记忆改善以及内嗅和杏仁核体积增大有关

发表在《Alzheimers Res Ther》的该项研究，调查了对HRT认知应答中，APOE基因型和HRT开始时的年龄对异质性的调节作用。

该分析使用了来自EPAD（European Prevention of Alzheimer's Dementia ）队列参与者的基线数据（总共1906人，女性1178人（61.8%））。采用协变量分析（ANCOVA）模型来测试APOE基因型和HRT对选择的认知测试的独立和交互影响，选择的认知测试有MMSE、RBANS、点计数、四山测试（FMT）、超市手推车测试（SMT）以及通过MRI测量的内侧颞叶（MTL）区域的体积。使用多元线性回归模型，检查不同APOE4携带者状态初始HRT的年龄对这些认知和MRI结果的影响。

与APOE4非使用者和非APOE4携带者相比，APOE4 HRT使用者的RBANS延迟记忆指数得分最高（P-APOE*HRT交互作用=0.009），内嗅（左）和杏仁核（右和左）体积增加6%~10%（P交互作用分别为0.002、0.003和0.005）。仅在APOE4携带者中，早期引入HRT与更大的右侧（标准化β=-0.555，p=0.035）和左侧海马体积（标准化β=-0.577，p=0.028）相关。

HRT的引入仅与APOE4携带者的延迟记忆改善以及内嗅和杏仁核体积增大有关。这可能代表了一种有效的针对性策略，以减轻这一大规模风险人群亚组中AD的高终身风险。需要确认基于APOE基因型的前瞻性RCT的结果，以建立因果关系。

预防AD 个体化药物很重要

据研究人员所知，这是第一项表明HRT可以对APOE4女性的一系列认知功能测试和认知相关区域脑容量产生有益影响的研究。

该项研究发现，HRT对APOE4携带者有更多的认知获益。与非HRT使用者相比，接受HRT的携带APOE4的女性在延迟记忆任务中表现更好，内嗅和杏仁核体积也大。早期开始HRT与更大的海马体积有关，这种影响仅在APOE4携带者中可见。这些结果强调了个体化药物在预防AD中的重要性。这项工作为进行RCT提供了依据，以根据APOE4携带者的状态，调查早期（围绝经期或绝经后早期）HRT对认知和脑萎缩的影响，以确认观察到的相关性。最后，该项研究结果强调了AD的异质性，HRT仅在APOE4携带者中有效，表明与非携带者相比，认知能力下降的机制基础和病理学存在差异。

不过，该项研究也存在一些局限性。这是一项横断面分析，排除了因果关系的建立。关于绝经期年龄，或者绝经期年龄和HRT开始之间是否存在差距的数据无法获取，而如果能获取，将使研究人员的分析更加精细。关于ERT制剂中雌激素类型的信息，例如结合雌激素vs雌二醇的使用，对于一些参与者来说是不获取的。此外，一些处方无法提供HRT的剂量。另一个局限性则是APOE4 HRT使用者亚组的参与者人数较少（29至31人），不允许根据单独使用雌激素或雌激素联合孕激素制剂进行分层。孕激素制剂的神经源性作用仍然存在争议，需要进一步研究，现有的研究大多是临床前或小样本量的研究。

（选题审校：郭琦 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2023 Jan 9;15(1):10.
Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD) cohort
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36624497/