既往关于质子泵抑制剂（PPI）使用与痴呆之间相关性的研究，结果不一，并且没有调查累积PPI使用的影响。2023年10月，发表在《Neurology》的一项研究，针对这一问题展开调查。

PPI使用与痴呆的相关性 结果喜忧参半

PPI是胃食管反流病（GERD）和消化性溃疡短期（4-8周）的一线疗法。在一项基于美国急诊科就诊的研究中，从2002年到2009年，PPI的使用率从4%增加至9%。2016年PPI的调剂次数超过1.15亿次。此外，高达63%的PPI可能处方不当。PPI的长期使用尚未获得批准，然而，长期使用PPI常见。

长期使用PPI与许多疾病有关，如卒中、心血管疾病、慢性肾病和痴呆。既往关于PPI使用与痴呆之间相关性的研究报告了不一致的结果。最近的两项荟萃分析报告称，两者之间没有相关性，一项荟萃分析纳入7项病例对照/队列研究（合并HR：1.10[95%CI 0.88～1.37]），另一项纳入8项队列研究（合并RR：1.17[95%CI 0.95～1.44]）。然而，这两项研究的精确度不佳，纳入研究的异质性很高（I²=95%～96%）。此外，还有许多局限性，包括次优可推广性。研究参与者主要是白人或亚洲人。另一个局限性是，在大约一半的研究中，痴呆的诊断完全由ICD编码定义，而这些编码的灵敏度较差。最后，大多数研究没有考虑随访期间PPI使用的个体内变化，而是将暴露定义为随访期间短期或任何PPI使用。由于痴呆的潜伏期较长，调查长期或累积暴露于PPI是必要的。

累计使用PPI超4.4年 患痴呆风险比未使用PPI者高33%

发表在《Neurology》的该项研究，评估了当前和累积PPI使用与痴呆风险之间的相关性。

这些分析使用了从登记时（1987～1989）到2017年的基于社区队列（ARIC）的参与者。PPI的使用通过第1次（1987～1989年）至第5次（2011～2013年）门诊就诊的药物清单进行评估，并每年在研究电话随访中报告（2006～2011年）。

本研究将ARIC第5次就诊作为基线。PPI的使用通过两种方式进行检查：第5次就诊时的当前使用和第5次就诊前的使用持续时间（从第1次就诊到2011年，暴露类别：0天、1天～2.8年、2.8～4.4年、>4.4年）。

结局指标为第5次就诊后痴呆的发生。使用Cox比例风险模型，根据人口统计学、共病和其他药物使用进行校正。

在第5次就诊时，共有5712名无痴呆的参与者（平均75.4±5.1岁；22%为黑人；58%为女性）被纳入分析。中位随访时间为5.5年。PPI的最小累计使用时间为112天，最大使用时间为20.3年。随访期间发现585例发生痴呆。

在第5次就诊时使用PPI的参与者在随访中患痴呆的风险并不显著高于未使用PPI的参与者（风险比[HR]：1.1[95%CI，0.9～1.3]）。在第5次就诊前累计使用PPI超过4.4年的参与者，在随访中患痴呆的风险比未使用PPI者高33%（HR：1.3[95%CI，1.0～1.8]）。PPI使用时间较短时，相关性不显著。

未来的研究需要了解PPI的累积使用与痴呆发生之间的可能途径。

PPI使用与痴呆相关性的可能机制

PPI和痴呆之间的潜在机制可能有两种途径：维生素B12缺乏和淀粉样蛋白代谢受损。既往的一项研究报告称，PPI使用与维生素B12水平低之间存在显著相关性。低维生素B12水平与认知能力下降有关。研究人员无法对数据集中参与者的B12水平进行研究。然而，在该项研究数据中，对参与者基线B12使用进行校正并没有改变PPI使用与痴呆之间的相关性。在实验小鼠模型中，PPI使用与大脑中β-淀粉样蛋白水平的增加有关。PPI可能会改变γ-分泌酶，该酶将前体蛋白剪切为β-淀粉样蛋白，通过增加大脑中的β-淀粉样蛋白斑块而导致阿尔茨海默病的发生。另一种途径是血管原因。PPI与其他健康结局的发生有关，包括卒中和慢性肾病（CKD）。研究报告称，CKD和卒中患者患痴呆的风险更高。

微生物群-肠-脑轴是PPI累积使用和认知结局之间的另一个途径。PPI的使用与肠道微生物组的显著变化有关。PPI使用后特定肠道微生物群变化包括微生物多样性的总体下降和微生物组组成的失调或改变。反过来，阿尔茨海默病患者和痴呆动物模型中也出现了生物失调和微生物多样性降低的报道。将肠道微生态失调与阿尔茨海默病联系起来的特定途径包括神经炎症、氧化应激和触发淀粉样蛋白β聚集。另一种考虑是使用PPI作为根除幽门螺杆菌感染的四重疗法的一部分。幽门螺杆菌是一种胃病原体，在队列研究和病例对照研究中都被证明与痴呆有关，尽管所有数据是观察性的。

在这些研究中幽门螺杆菌的诊断是基于血清阳性，并且幽门螺杆菌感染的时机和痴呆发作没有被很好表征。四重疗法的持续时间通常为14天。因此，PPI在这种情况下的使用是短期的。该项研究数据表明与累积长期使用（>4.4年）有关。此外，该项研究在数据集中缺乏PPI使用适应证的信息。PPI使用与痴呆之间的相关性可能是由这些途径中的一种或多种介导的。未来有必要对长期累积使用PPI和痴呆风险的潜在介质进行评估。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2023 Oct 31;101(18):e1771-e1778.
Cumulative Use of Proton Pump Inhibitors and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37558503/