高血压患者患帕金森病（PD）的风险更高。流行病学证据表明，多种降压药物可能会影响PD的发生和发展，但结果不一致。2023年11月，发表在《BMC Med》的一项研究，使用4种研究方法调查了降压药与PD发生风险的相关性，结果表明常规使用非选择性β肾上腺素受体阻滞剂（NBB）与PD风险增加有关。

降压药与PD风险的相关性 研究结果不一致

PD是最常见的神经退行性疾病之一。目前，PD尚无治愈方法，可用的治疗方案只能部分改善症状。在临床诊断PD时，至少50%的黑质纹状体神经元已经丢失。据报道，高血压患者患PD的风险高出60%~90%。此外，高血压是全球最常见的慢性疾病之一，尤其是在老年人中。因此，早期识别和干预影响高血压患者PD的因素，至关重要。

近年来，降压治疗在PD发病机制中的作用引起了人们的关注。细胞和动物实验表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和钙通道阻滞剂（CCB）可能对PD具有神经保护作用。另一方面，人类细胞模型显示，β肾上腺素受体阻滞剂（BB）可显著增加α-突触核蛋白（SNCA）mRNA水平的表达，并升高α-突触核蛋白浓度，这可能导致PD的发生。流行病学研究调查了降压药物与PD风险之间的相关性；然而，结果不一致。考虑到降压药物的广泛使用及其作为干预靶点的潜力，确定其对高血压患者PD发生的影响具有重要意义。

常规使用NBB增加PD风险

通过多种来源数据，研究人员试图确定特定的降压药类别是否会增加或降低PD的风险。

研究人员使用了4种方法进行研究。首先，研究人员使用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中的不良事件报告进行了比例失衡分析，以探讨不同类别的降压药对PD风险的影响；基于FAERS的研究结果，使用荟萃分析和英国生物样本库队列分析，进一步评估药物使用与PD的相关性；最后，采用孟德尔随机化（MR）分析，验证药物靶点与PD发生之间的因果关系。

在使用FAERS进行的比例失衡分析中（N=187266），NBB与PD有显著相关性（报告比值比（ROR）=3.13；95%CI 2.33-4.22）。

在对12项研究（12183809名参与者）进行的荟萃分析中，按BB亚型分层时，NBB组的PD风险升高（RR，1.64；95%CI，1.19-2.09）。

在使用英国生物样本库数据进行的队列分析（105763名参与者）中，与未使用NBB者相比，使用NBB的个体患PD的风险显著增加（HR，1.47；95%CI 1.04-2.06）。

MR分析显示，被NBB阻断的药物靶点β2肾上腺素能受体（ADRB2）基因的高表达与患PD风险降低之间存在显著相关性（OR，0.85；95%CI 0.73-0.99）。

综合研究表明，常规使用NBB与PD风险增加有关。鉴于NBB对PD的有害影响，一些人应该选择替代性降压治疗。

有PD额外风险因素的高血压个体 考虑替代性降压方案

几项研究表明，与使用NBB相关的PD风险增加可用反向因果关系来解释。例如，Hopfner等人提出，PD风险的增加可能归因于原发性偏倚，因为早期PD通常表现为非特异性动作性震颤，通常使用NBB，特别是普萘洛尔。在敏感性分析中，即使排除了在PD诊断日期之前出现震颤的患者，研究结果仍然一致。同样，Gronich等人的一项二次分析将患者群体限制在基线时没有特发性震颤的人群中，并发现这种影响仍然显著（普萘洛尔的RR为1.90；95%CI，1.72–2.09）。为了提高该研究结果的可靠性，研究人员进行了MR分析。该分析值得注意的方面包括利用负责编码药物靶标的基因在内的遗传变异作为BB潜在影响的替代。这种方法有效减少了混杂因素，消除了反向因果偏倚的可能性。MR分析显示，血液样本中ADRB2基因表达升高与PD风险显著降低相关。相反，ADRB1基因的表达与PD发生风险之间没有观察到相关性。

这些结果得到了机制研究的支持。在人SK-N-MC神经母细胞瘤细胞中，已经证明ADRB2激动剂降低了SNCA mRNA的丰度和α-突触核蛋白的产生。相反，ADRB2拮抗剂可增加SNCA的表达，导致线粒体氧化应激增加、多巴胺能神经退行性变和PD风险升高。值得注意的是，选择性β-肾上腺素受体阻滞剂（SBB）特异性靶向ADRB1受体而不影响ADRB2受体。而NBB同时阻断ADRB1和ADRB2受体。这为研究人员在观察性研究中的结果提供了更全面的理由，研究表明，与SBB相比，使用NBB会产生更高的PD风险。

高血压是PD的风险因素。然而，目前的证据并不支持现有降压药物可以有效降低PD风险的观点。即使在该项研究中，NBB也与PD风险增加有关。鉴于此，专注于针对高血压的预防措施，即改变生活方式和其他非药物方法，变得更有意义。另一方面，已有高血压的个体，特别是那些有PD额外风险因素的个体，因NBB有潜在的PD风险，应尽可能考虑替代性降压治疗方案。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMC Med. 2023 Nov 14;21(1):437.
Nonselective beta-adrenoceptor blocker use and risk of Parkinson's disease: from multiple real-world evidence
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37964359/