34岁男子，无明显诱因下出现发热、咳嗽，程度较重，自行服药无好转，遂到区中心医院门诊就诊，多次治疗均不见效果，且咳嗽剧烈伴明显盗汗加重，转至笔者科室。该患者怎么了？

【病情介绍】

患者，男，34岁，公司销售员。因“发热伴咳嗽1个月余”于2014年12月19日入院。患者于2014年11月起无明显诱因下出现发热、咳嗽，程度较重，呈刺激性咳嗽，偶有咳痰，痰呈脓黄痰，偶伴有痰中带血；最高体温38℃左右，发热多为午后，伴有盗汗，无呼吸困难、胸痛、气促等表现；初自服头孢拉定（2粒，3次/天）无好转，遂到区中心医院门诊就诊，血常规示WBC 11.4×10⁹，N% 78.9%，给予头孢呋辛抗感染1周，症状无改善，仍有发热、干咳伴盗汗；2014-11-15收住该院呼吸科病房，遂给予帕尼培南-倍他米隆及左氧氟沙星抗感染治疗1周余，影像学仍有进展，后更换为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3.0g，静脉滴注，2次/日）、万古霉素（0.5，静脉滴注，每8小时1次）抗感染，孟鲁司特钠控制气道高反应，同时给予氨溴索化痰、二羟丙茶碱止喘、可待因止咳、标准桃金娘油肠溶胶囊化痰，治疗半月患者体温仍持续不退，发热多于午后，体温在38.5℃以下，咳嗽剧烈伴明显盗汗加重转笔者科室。发病以来，神清、精神萎，体重减轻5kg。

既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病，否认肝炎和结核，有吸烟史8年，每天半包；有饮酒嗜好，间断饮酒，发病前无醉酒史。不饲养鸽子及宠物等。已婚未育。祖母因肺癌过世。

【诊治经过】

入院后完善相关检查，血常规示WBC 10.4×10⁹，N% 80.9%，血气分析正常，肝肾功能、电解质、血糖未见明显异常，ANA、ENA阴性，P-ANCA弱阳性，PR3 20.19，C-ANCA阴性，MPO阴性，循环免疫复合物0.071↑；复查胸部CT，较外院末次检查继续进展（图1及图2的胸部CT表现），遂行支气管镜检查术；术中见左、右主支气管及各亚段支气管黏膜充血肿胀、管腔通畅、未见新生物，气管镜检查细菌、真菌和TB等病原学均阴性，行隐球菌乳胶凝集试验1∶320阳性，后行经皮肺穿刺活检病理结果是：送检组织未见正常肺组织结构，可见大量类上皮细胞及吞噬隐球菌孢子的异物巨细胞，伴淋巴细胞和巨细胞浸润，符合隐球菌感染表现。

图1 2014年12月5日胸部CT提示两肺多发实变影

图2 2014年12月15日胸部CT
两肺多发实变影，伴空腔样改变

【最后诊断】

肺隐球菌病（急性型）。

【治疗和转归】

停用左氧氟沙星，改用氟康唑0.4g，静脉滴注，1次/日，抗真菌治疗，3天后患者发热缓解，2周余后咳嗽及盗汗等症状改善，静脉抗感染3周后改为口服序贯治疗出院。

【重要提示】

1. 患者为青年男性，无基础疾病和免疫低下。
2. 起病急性，表现为发热、干咳及盗汗等感染症状伴中毒症状。
3. 规则抗生素治疗病灶迅速扩大，有空洞形成，短期影像学变化大。
4. 细菌及结核等病原学检查阴性，乳胶凝集试验阳性。
5. 病理证实肺隐球菌病。

【讨论】

肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis）是由新生隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，急性感染的患者较少。隐球菌广泛存在于自然界，主要因吸入呼吸道致病，有些患者可能和接触鸽子等有关。随着抗生素广泛应用、恶性肿瘤放化疗、器官移植、AIDS的增多其发病率逐渐增加，但与其他侵袭性肺真菌病不同的是：肺隐球菌不仅发生于免疫抑制患者，还常发生于免疫健全的人，尤其是青年男性是肺隐球菌病的好发人群。

肺隐球菌的临床表现缺乏特异性，可表现为无症状型、慢性型和急性型（常见于免疫缺陷宿主），但我们这个以急性型表现的患者是免疫健全的，与细菌导致的急性感染很类似，因此很容易误诊；临床可表现为发热、咳嗽、咳痰、胸痛及咯血等，如合并隐球菌脑膜炎的患者有头痛；个别患者伴有盗汗、消瘦等中毒症状，我们这例患者就合并显著的盗汗及消瘦，此时需要和肺结核鉴别。大约30%左右的肺隐球菌合并隐球菌脑膜炎，需要行脑脊液穿刺排除。

肺隐球菌病影像学特点也呈多样性：①结节或肿块病变，直径0.6~10.0cm不等，孤立或多发，40%病灶周边或邻近肺野环有晕征；②浸润实变病变，呈大叶或节段性分布；③弥漫粟粒影；④弥漫混合病变，表现为结节、斑片、团块、大叶实变多样化病灶共存；⑤少见表现有间质性肺炎型、空洞型、合并钙化、胸腔积液、肺门或纵隔淋巴结肿大；临床表现及影像学特点和患者免疫功能有关，免疫健全宿主常形成隐球菌肉芽肿，病变组织可见单核细胞和多核巨细胞胞质内含大量隐球菌孢子，影像学为结节；免疫缺陷宿主中不易形成肉芽肿，肺泡腔内充满隐球菌孢子，病灶内有较多的液性物质，影像学表现为渗出；本病例属于弥漫混合病变型。

由于临床和影像学都缺乏特异性，赖国祥教授等回顾分析了中国22年的隐球菌报道，发现肺隐球菌的误诊率100%。46.21%误诊为肺癌，19.4%误诊为肺结核。19.4%误诊为细菌性肺炎，还有25.37%被反复误诊各种疾病。

肺隐球菌确诊需要病理学诊断，但体液染色、培养（呼吸道、脑脊液、尿液）价值也很大，乳胶凝集试验的敏感性和特异性都很高，滴度>1∶4提示有隐球菌感染，滴度越大诊断价值越大，乳胶凝集试验还可以作为疗效的监测指标。需要关注的是新型隐球菌细胞壁中含1，3-β-D葡聚糖较少，其荚膜非常厚，很难将1，3-β-D葡聚糖释放入血，所以G试验经常为阴性。

肺隐球菌首选治疗是氟康唑，对于免疫正常无症状者，使用氟康唑200~400mg/d，治疗3~6个月，有轻至中度症状免疫正常者疗程6~12个月。对不能耐受氟康唑者可选用伊曲康唑200~400mg/d，6~12个月；免疫抑制伴弥漫性感染、中枢感染者使用两性霉素B 0.4~0.7mg/kg·d），总剂量为1000~2000mg；对肺部病灶局限内科治疗不佳的可以手术切除。

【评述】

肺隐球菌由于临床症状和影像学多样化，缺乏特异性，因为误诊率非常高；肺隐球菌病是侵袭性肺真菌病最常见的类型，占所有肺部真菌感染的20%左右。值得关注的是肺隐球菌病很容易发生于免疫健全者，起病多为亚急性和慢性，免疫低下者会急性起病；但此例患者属于健康青年，起病非常急、伴显著的类似结核的中毒症状、胸部CT变化非常快，呈多形性和多态性；抗生素治疗无效；需要考虑有无特殊病原体感染，但肺隐球菌病患者G试验经常阴性，G试验阴性不能排除肺真菌感染；乳胶凝集试验对诊断肺隐球菌病的敏感性和特异性都很高，确诊需要尽早行病灶处的病理活检；诊断肺隐球菌病时一定需要明确有无合并中枢感染，抗真菌治疗疗程比较长，根据患者症状轻重、患者免疫状态和病灶的播散情况决定疗程；氟康唑是首选药物，伊曲康唑和两性霉素也可以用于治疗。

（丁永杰 周敏）

参考文献
1. 赖国祥，张玉华，林安庆. 国内22年肺隐球菌病回顾性分析. 中国实用内科杂志，2005，25（2）：176-178.
2. 《中国真菌学杂志》编辑委员会. 隐球菌感染诊治专家共识. 中国真菌杂志，2010，5（2）：65-68.
3. 刘又宁，佘丹阳，孙铁英. 中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾调查. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：258-262
出版：人民卫生出版社