与免疫检查点抑制剂相关的神经免疫相关不良事件可能有不同的临床表现，但其综合征和预后因素尚不清楚。2023年12月，发表在《Lancet Neurol》的一项回顾性观察性研究，提供了一些发现可供临床参考一二。

免疫相关不良事件几乎影响包括神经系统在内的任何器官

免疫检查点抑制剂的使用已成为几种恶性肿瘤的标准治疗。免疫检查点抑制剂的主要靶点是程序性细胞死亡1（PD1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4），这些是T细胞免疫功能的负调控因子。在极少数情况下，免疫检查点抑制剂激活免疫系统会导致免疫相关不良事件，几乎会影响任何器官，包括神经系统。这些疾病虽并不常见，但它们可能很严重甚至致命。

既往关于使用免疫检查点抑制剂后神经免疫相关不良事件的研究，集中于不同的综合征（中枢神经系统或外周神经系统）、癌症类型（如肺癌或黑色素瘤）或治疗。这些研究显示了广泛的临床表现，包括非典型和重叠的症状，这使鉴别诊断变得复杂。旨在确定自身抗体存在的调查，报告了神经免疫相关不良事件与肿瘤神经抗体和其他与癌症无关的神经抗体之间的相关性，这表明副肿瘤机制和其他自身免疫机制可能与这些神经事件相关。然而，根据研究人员的经验，这些报告并没有捕捉到神经免疫相关不良事件的多样性，而且脑病（最常见的中枢神经系统表现）患者的临床特征也没有被很好的定义。

神经免疫相关不良事件临床特征、治疗应答和生存的预测因素

发表在《Lancet Neurol》的该项研究，旨在对神经免疫相关不良事件临床特征进行描述和分组，特别关注脑病患者，并确定治疗应答和生存的预测因素。

这项回顾性观察性研究纳入西班牙20家医院的神经免疫相关不良事件患者，这些患者的临床信息、血清样本和脑脊液样本在西班牙巴塞罗那临床医院（Hospital Clinic de Barcelona）进行了研究。排除了已有副肿瘤综合征或有其他原因神经症状的患者。研究人员评估了临床信息，对其临床特征进行了分类，并确定了神经抗体的存在。

在不良事件发生后1个月（改善vs无改善）和最后1次评估时（完全康复或改良Rankin量表评分下降至少2分，表明结果良好；所有其他改良Rankin量表评分，表明结局不佳），由治疗医生评估神经状态；如果参与者已经死亡，则记录死亡日期和原因。

研究人员使用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验分析临床特征，并使用多变量逻辑回归分析预后因素。

2018年1月1日~2023年2月1日，共发现83名使用免疫检查点抑制剂后出现疑似神经免疫相关不良事件的患者，纳入其中64名患者。这些患者中位67岁（IQR 59-74）；男性42例（66%），女性22例（34%）。

主要肿瘤是肺癌（30[47%]名患者）、黑色素瘤（13[21%]名患者）和肾细胞癌（7[11%]名患者）。

在14名（22%）患者中检测到神经抗体；52名（81%）患者有中枢神经系统受累，12名（19%）患者有外周神经系统受累。

45名（70%）患者发生了脑病，其中12名（27%）患者有抗体或明确的综合征，与明确的副肿瘤性或自身免疫性脑炎一致，24名（53%）患者有脑炎，但没有抗体或明确综合征的临床特征，9名（20%）患者有脑病，在CSF或脑MRI中没有抗体或炎症变化。

64名患者中有9人（14%）合并肌无力和肌炎，其中5人合并心肌炎。尽管64名患者中有58人（91%）接受了激素治疗，31人（48%）接受额外治疗，但18人（28%）在不良事件发生后的第1个月内没有改善，18人中有11人死亡。在剩余53名患者（中位6个月，IQR 3-13）的最后1次随访中，20名（38%）患者的预后不佳（16人死亡，其中1人与神经免疫相关不良事件有关）。

肺癌患者（vs其他癌症患者：HR 2.5，95%CI 1.1-6.0）和没有中枢神经系统炎症或合并心肌炎、肌无力和肌炎证据的脑病患者（vs其他综合征患者：分别为HR 5.0，1.4-17.8和HR 6.6，1.4-31.0），死亡风险增加。

大多数神经免疫相关不良事件涉及中枢神经系统，且为抗体阴性。心肌炎、肌无力和肌炎、无炎性改变的脑病或肺癌的存在是死亡的独立预测因素。大多数死亡发生在症状出现的第1个月。如果该研究结果可在其他队列中重复，则可以证实这些患者需要早期和强化治疗。

需要阐明神经免疫相关不良事件背后的抗体非依赖性机制

该项回顾性研究纳入64名神经免疫相关不良事件患者的临床特征、抗体发现、治疗方法和纵向随访的详细信息。研究人员重新定义了既往被纳入脑炎条目下的主要临床综合征，并评估了与治疗应答和生存相关的预后因素。研究发现，多数患者有中枢神经系统受累，没有可检测的神经抗体；多数患者接受了糖皮质激素治疗，超过半数的患者接受了免疫抑制剂治疗，但相关死亡率约为20%，主要发生在首月。一个亚组患者在临床旁测试中出现脑病，但没有炎症证据，这种综合征、心肌炎、肌无力和肌炎的存在以及肺癌的存在都具有较高的死亡风险。

在多数神经免疫相关不良事件患者中，出现非特异性结果，如CSF脑脊液细胞增多或新的MRI异常，但在一组病例中，无法检测到明显的炎症迹象。研究人员发现，在症状出现后的第1个月死亡率很高，这表明需要早期和强化治疗。尽管一些患者有明确的神经系统综合征或高危肿瘤和阳性神经抗体，但多数患者没有明确的副肿瘤综合征或自身免疫性脑炎。

这项研究和其他研究的发现，强调了使用免疫检查点抑制剂后需要特定的生物标志物，从而阐明神经免疫相关不良事件背后的抗体非依赖性机制。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2023 Dec;22(12):1150-1159.
Neurological adverse events related to immune-checkpoint inhibitors in Spain: a retrospective cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37977714/