lepodisiran对脂蛋白（a）浓度的影响有待进一步研究。2023年12月，发表在《JAMA》的一项研究结果显示，lepodisiran的耐受性良好，产生剂量相关的血清脂蛋白（b）浓度的长期降低。

重要性：流行病学和遗传数据表明，脂蛋白（a）是动脉粥样硬化性疾病和主动脉狭窄的潜在可改变的风险因素，但目前还没有获批的药物治疗。

目的：旨在评估lepodisiran的安全性、耐受性、药代动力学及单剂量给药后对脂蛋白（a）浓度的影响。lepodisiran是一种针对肝脏合成载脂蛋白（a）的短干扰RNA。其中，针对肝脏合成载脂蛋白（a）是组装脂蛋白（a）颗粒的必需基本成分。

设计、地点和参与者：在美国和新加坡的5个临床研究地点进行单次剂量递增试验，招募了48名2020年11月18日~2021年12月7日无心血管疾病且脂蛋白（a）血清浓度为75nmol/L或以上（或≥30mg/dL）的成年人。最后一次随访时间为2022年11月9日。

干预：参与者被随机分配至安慰剂组或皮下给药单剂量lepodisiran组（4mg、12mg、32mg、96mg、304mg或608mg）。

主要结局和测量指标：主要结局为lepodisiran单次剂量递增的安全性和耐受性。次要结局包括给药后168天的lepodisiran血浆水平，最长随访336天（48周）的空腹脂蛋白（a）血清浓度的变化。

结果：纳入的48名参与者中[平均年龄46.8（SD，11.6）岁；35%为女性]，发生了1例严重不良事件。lepodisiran的血浆浓度在10.5小时内达到峰值，48小时后检测不到。安慰剂组的中位基线脂蛋白（a）浓度为111nmol/L（IQR，78~134），4mg lepodisiran组为78nmol/L（IQR，50~152），12mg组为97nmol/L（86~107），32mg组为120nmol/L（110~188），96mg组为167nmol/L（124~189），304mg组为96nmol/L（72~132），608mg组为130nmol/L（87~151）。安慰剂组脂蛋白（a）浓度的最大中位变化为−5%（IQR，−16%~11%），在4mg lepodisiran的脂蛋白（a）浓度最大中位变化为−41%（-47%~-20%），12mg组为−59%（−66%~−53%），32mg组为−76%（-76%~-75%），96mg组为-90%（-94%~-85%），304mg组为-96%（-98%~-95%），608mg组为−97%（−98%~−96%）。第337天时，608mg lepodisiran组的脂蛋白（a）浓度的中位变化为−94%（−94%~−85%）。

结论和意义：在这项针对48名脂蛋白（a）水平升高的参与者进行的1期研究中，lepodisiran的耐受性良好，产生与剂量相关的血清脂蛋白（b）浓度的长期降低。结果支持对lepodisiran进行进一步研究。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Dec 5;330(21):2075-2083
Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37952254/