钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）虽为2型糖尿病患者带来多种获益，但仍有骨折风险的顾虑。2023年11月，发表在《Diabetes Obes Metab》的一项研究带来不一样的观点：与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比，SGLT-2i或不会增加骨折风险。

2型糖尿病患者 SGLT-2i究竟有无骨折风险？

SGLT-2i是一种相对较新的药物类别，自2012年以来已获得欧洲药品管理局（EMA）的批准。因而，更长期的副作用直到最近才被提出，例如骨折风险增加。自2007年以来，DPP-4i获得EMA批准，获批时间要长得多，因此可以被认为是一个众所周知的比较药物。一些关于SGLT-2i使用与骨折风险之间相关性的研究已经完成，在CANVAS研究中，有报道称卡格列净会增加骨折风险。此外，一项倾向评分匹配的队列研究（随访31周）和一项随机对照试验（随访52周）也发现，与DPP-4i、磺脲类药物（SU）或安慰剂相比，SGLT-2i增加骨折风险。相反，一项观察性研究、一项倾向评分匹配的队列研究、一项荟萃分析以及随机对照试验的事后分析均未发现使用SGLT-2i会增加骨折风险，在这些研究中，随访时间限制在12至38周。

然而，值得注意的是，尽管骨代谢是一个连续的过程，但骨代谢或成骨细胞和破骨细胞活性的变化并不能立即转化为骨折风险的变化。因此，研究SGLT-2i可能通过低血容量和姿位性低血压增加跌倒风险和随后骨折风险的短期相关性，以及SGLT-2i可能通过增加钙排泄或其他机制影响骨代谢的长期相关性十分重要。总而言之，目前的证据受到随访时间短的限制。

最新队列研究：与DPP-4i相比，SGLT-2i与骨折风险无关

发表在《Diabetes Obes Metab》的该项研究，旨在调查SGLT-2i vs DPP-4i作为二甲双胍的辅助治疗是否与任何骨折或严重骨质疏松性骨折（MOFs）的风险相关。

使用临床实践研究数据链（CPRD）Aurum数据库进行一项队列研究。筛选出在2013年1月1日至2020年6月30日首次使用DPP-4i或SGLT-2i作为二甲双胍辅助治疗的18岁及以上的所有患者。开始使用SGLT-2i的患者在倾向评分上与开始使用DPP-4i的患者进行匹配（比例为1:3）。根据性别、年龄、体重指数、合并症、用药和生活方式因素计算倾向评分。使用Cox比例风险模型来评估与使用DPP-4i相比，使用SGLT-2i的骨折风险。

本研究共纳入13807例SGLT-2i使用者（年龄55.4±10.6岁，女性占36.7%）和28524例DPP-4i使用者（年龄55.4±8.0岁，女性占36.4%）。

与目前使用DPP-4i相比，目前使用SGLT-2i的任何骨折风险相似（校正风险比[aHR] 1.09，95%CI 0.91～1.31），MOFs的风险（aHR 0.89，95% CI 0.64～1.22）和任何单个MOF部位的骨折风险也是如此。

此外，或按性别和年龄分层后，对于任何一种单个SGLT-2i，SGLT-2i使用时间（最长持续时间＞811天）都与骨折风险无关。

与使用DPP-4i相比，使用SGLT-2i与任何骨折、MOFs或单个MOF部位骨折的风险无关。

SGLT-2i或不会增加骨折风险

这项研究发现，与DPP-4i相比，SGLT-2i与任何骨折或MOF的风险增加无关。这在一项药物效应分析中得到了证实，该分析表明，使用SGLT-2i的任何一种药物都不会增加骨折风险。此外，使用时间分析显示，结果与SGLT-2i使用时间无关。

本研究的结果与CANVAS研究的结果矛盾。CANVAS研究得出结论，卡格列净治疗的骨折风险增加，这些结果也在荟萃分析中得到证实。然而，CANVAS研究的结果是由年龄较大、有心血管疾病史、基线eGFR较低、基线利尿剂使用率较高的受试者驱动的。对观察到的骨折风险增加的几种可能的解释进行了讨论。首先，先前观察到的骨折发生率的增加可能是由跌倒引起的。CANVAS研究发现，与安慰剂相比，卡格列净组骨折发生率更高，甚至在随访早期也是如此，这种情况持续了104周。此外，SGLT-2i降低葡萄糖水平的机制是通过抑制SGLT-2i共转运体在肾脏中葡萄糖与钠的交换，减少饮食中葡萄糖重新吸收进入循环。然而，这需要保留钠梯度，用于钠依赖的磷酸盐转运蛋白对磷酸盐的重吸收，增加血液中的磷酸盐水平。此外，肾小管血流可能由于渗透性利尿而增加，减少钙的重吸收，增加钙的排泄水平。综上所述，抑制SGLT2可能导致钙排泄增加和磷酸盐摄取增加，导致甲状旁腺激素水平升高，对骨转换产生负面影响。基于这一假设和CANVAS研究的中期结果，美国食品和药物管理局（FDA）对卡格列净增加骨折风险提出了警告。然而，在本研究中，GOLD队列中使用SGLT-2i的平均随访时间为1.4年，Aurum队列为2.2年，并未观察到类似的骨折风险增加。即使只关注使用SGLT-2i持续时间为811天的患者，也没有发现与使用DPP-4i作为二甲双胍的辅助治疗相比，使用SGLT-2i会增加骨折风险。

此外，本研究结果得到了其他几项研究的支持，包括随机对照试验，这些研究都表明SGLT-2i对骨折风险的影响是中立的。本研究使用了CPRD数据库，其中包括英国总人口的19.9%（Aurum数据库），并没有在Aurum或GOLD中发现使用SGLT-2i相比于使用DPP-4i增加骨折风险。这也与最近的一项荟萃分析相一致，该荟萃分析纳入11项大型随机临床试验，对SGLT-2i与骨折风险之间的相关性进行了荟萃分析，并得出CANVAS结果可能是偶然的结论。

总之，本项队列研究为之前的研究提供了补充，并提供了保证，即SGLT-2i作为二甲双胍的辅助药物与DPP-4i相比不会增加骨折风险。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Diabetes Obes Metab. 2023 Nov;25（11）:3235-3247.
The associations of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on to metformin with fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37503747/