49岁男性，无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，多在夜间发作，伴咳少许白色黏痰，未予重视。之后咳嗽较之前频繁，并伴有流涕、鼻塞。曾在笔者门诊抗感染治疗7天，咳嗽、咳痰症状改善不明显，为进一步诊治入院。该患者怎么了？

【病情介绍】

患者，男，49岁，医师。因“咳嗽、咳痰50天”于2014年10月13日入院。自2014年8月以来，患者无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，多在夜间发作，伴咳少许白色黏痰，尚可咳出，无胸闷、气促，无畏冷、发热、寒战，无胸痛、咯血，无流涕、鼻塞、乏力，无头痛、头晕、肢体麻木、抽搐、关节疼痛，未予重视。10天来自觉咳嗽较前频繁，咳少许白色黏痰，呈阵发性，夜间明显，伴有流涕、鼻塞，无午后低热、消瘦、夜间盗汗，曾在我院门诊查肺部CT提示：右上肺后段斑片、结节、团块状高密度影，炎症？结核待除？门诊给予阿莫西林/舒巴坦钠（1.5g，每8小时1次，静脉滴注）及左氧氟沙星（0.5g，1次/日，静脉滴注）抗感染治疗7天，咳嗽、咳痰症状改善不明显，为进一步诊治入院。

既往有“高血压”5年，服用“培哚普利4mg/d”，血压波动于110~120/75~80mmHg，无糖尿病病史，无肝炎、结核等传染病史。患者出生于龙岩，无粉尘、毒物、放射性物质接触史，无食生鱼、生肉史，无手术输血史，无食物、药物过敏史，否认性病及冶游史，无烟酒嗜好，无饲养鸽子、宠物及种养花草史，预防接种史不详。已婚，配偶及女儿体健，家族史无特殊。

【诊治经过】

入院后检查：T 36.5℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 120/80mmHg，SpO₂ 98%（吸氧2L/min）锁骨上淋巴结未触及肿大，口唇无发绀，双肺呼吸音稍粗，双肺未闻及干湿性啰音，未见杵状指（趾）。血常规：WBC 6.5×10⁹/L，N% 70%，HGB 146g/L，PLT 247×10⁹/L，尿常规+沉渣：未见异常，降钙素原<0.2ng/ml，CRP 3.0mg/L，肝肾功能、生化：未见明显异常，血清肺肿瘤标志物：正常，血ANCA（c-ANCA/p-ANCA）：阴性，HIV/TP：阴性，G/GM试验：阴性，T细胞亚群检测：正常。

入院后给予某中药复方制剂止咳、盐酸氨溴索祛痰治疗，咳嗽、咳痰症状改善不明显。2014年10月13日胸部增强CT示（图1）：右肺上叶后段支气管管壁不规则增厚，管腔稍狭窄，右肺上叶后段见一团块状软组织密度影，边缘呈分叶状，增强后病灶明显强化，周围见多发斑片状、结节状密度增高影，部分边界模糊。2014年10月14日电子气管镜：双侧支气管黏膜炎症改变，肺冲洗液TB/MP-PCR：阴性，细胞刷片：未见恶性细胞，未检出抗酸杆菌。2014年10月15日行CT引导下经皮肺活检术（未出现咯血及气胸等并发症），术后病理回报：镜下特异肉芽肿形成，特殊染色：PAS（+），抗酸（-），符合肺隐球菌感染。建议行腰穿检查，患者拒绝。

图1 2014年10月13日胸部增强CT
右肺上叶尖后段见多发斑片状、结节状及团块状密度增高影

【最后诊断】

肺隐球菌病。

【治疗和转归】

给予氟康唑0.4g/d，静脉滴注，治疗2周咳嗽症状稍有减轻。复查胸部CT（图2A）：右肺上叶见多发斑片状、结节状、云絮状密度增高影，病灶较前增多。病理切片再次送省肿瘤医院会诊仍提示：肺隐球菌感染，血隐球菌荚膜抗原检测：阳性，继续给予氟康唑0.4g/d，静脉滴注，1个月后患者咳嗽、咳痰症状明显减轻，复查胸部CT（图2B）：右上肺病灶较前吸收；改氟康唑0.4g，口服，1次/日，4个月后复查肺部CT（图2C）：右上肺病灶较前明显吸收，咳嗽、咳痰症状基本缓解，目前继续给予氟康唑0.4g，口服，1次/日。

图2 治疗2周、1个半月及4个月后复查胸部CT
A.治疗2周胸部CT：右肺上叶病灶较前增多　B.治疗1个半月胸部CT：右肺上叶病灶较前吸收消散　C.治疗4个月胸部CT：右肺上叶病灶明显吸收消散

【重要提示】

1.中年男性，平素健康，病程呈亚急性。
2.主要表现为咳嗽、咳痰，查体：无明显阳性体征，胸部CT检查提示右肺上叶团块、斑片、结节样多形性病变。
3.给予常规抗感染、止咳、祛痰等治疗，效果不佳。

【讨论】

肺隐球菌病是由新型隐球菌及其变种引起的一种侵袭性肺部真菌病，多数呈亚急性或慢性起病，部分也可急性发病，临床表现缺乏特异性。可发生于任何年龄，40~60岁者多见，易感染男性，常见的症状为咳嗽、咳痰（包括血痰），部分无症状患者可因体检发现肺部阴影而就诊。

隐球菌病多数为继发性，多发生于免疫功能受损者，也可发生于免疫功能正常者，临床症状轻重不一，常见典型症状有咳嗽、低热、乏力、胸痛、呼吸困难、盗汗和咯血，少数病例呈急性肺炎表现，表现为高热、气急、低氧血症，可导致急性呼吸衰竭；偶有胸痛或肺实变和胸腔积液的体征，此型多见于艾滋病患者。当并发脑脊髓膜炎时，常有中等发热，偶可高热达到40℃，并出现脑膜脑炎的症状和体征。查体除气促和发绀外，有时双肺可闻及细湿啰音，极少数患者并发胸腔积液而出现相应临床体征。

肺隐球菌病CT表现多样，无特异性。病变多见于两下肺，免疫功能正常成人多见多发结节灶、团块和片状渗出影，而免疫功能受损成人和儿童则以渗出影更多见，主要表现为：①支气管肺实质浸润性实变；②肺部的肿块或结节，大多数病灶位于肺外带及胸膜下；③弥漫性混合病变，表现为结节、斑片、团块、大叶实变多样化病灶共存。

传统的真菌镜检和培养是肺部新生隐球菌感染诊断的重要依据。对于怀疑病例，应尽可能的多次、多途径采集标本进行涂片和培养。对肺周边部病灶CT引导下细针肺穿刺对肺隐球菌感染诊断是十分重要的。乳胶凝集试验检测新生隐球菌荚膜多糖抗原，是一种简便、有效诊断隐球菌感染的实验室方法。

本病诊断的关键是临床医师要提高对该病的警惕性：①确诊依据：手术切除及各种有创性穿刺活检标本取得组织病理学证据；血液和无菌腔液（如胸腔积液、脑脊液）隐球菌直接镜检或培养阳性。②临床诊断依据：结合病史、呼吸道症状和胸部影像学证据，同时合格痰液或BALF直接镜检或培养新生隐球菌阳性，或血液、胸液标本隐球菌荚膜多糖体抗原阳性。③拟诊病例：仅有宿主危险因素而无临床症状和病原学检查支持。

肺隐球菌病临床表现及影像无特异性表现，需与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核及肉芽肿性血管炎等疾病相鉴别。与上述疾病的鉴别主要根据临床、影像、实验室检查、病理等资料进行综合分析后加以鉴别。

肺隐球菌病的治疗包括药物治疗和手术切除，无症状且免疫功能健全患者，可以密切观察或氟康唑抗真菌治疗，疗程3~6个月；严重感染或伴有中枢神经感染患者应用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶，氟康唑序贯治疗，一般不推荐手术治疗，肺部原发病灶经内科治疗无效或肺部阴影与肿瘤难以鉴别时，可考虑手术切除。

【评述】

尽管近年来肺隐球菌病的发病率不断上升，由于本病临床表现及影像缺乏特异性，特别是在免疫功能正常的患者，加上认识水平和（或）医疗条件限制，常造成误诊漏诊。临床意识不足亦是导致本病误诊漏诊的原因。回顾上述病例诊治过程，有以下诊治心得：①肺隐球菌病为散发病，多见于免疫功能受损患者，也可发生于免疫功能正常患者，在免疫功能正常的患者中，误诊漏诊比例高，临床上应该提高该病的诊断意识，临床医师对肺部病灶在常规抗菌消炎治疗无效时，应考虑到隐球菌感染的可能性；②肺隐球菌病的确诊目前仍主要依靠病原学及组织病理学检查，在无宿主因素而影像学提示本病可能时尽可能通过经皮或经支气管肺活检确诊，避免不必要的外科剖胸手术；③CT引导下经皮肺穿刺活检术具有方便、准确、损伤小、费用低的优点，是获得肺部病理标本的一种行之有效的手段，上述病例因肿块靠近纵隔，位置深，穿刺时易损伤肺叶间裂，周边伴行大的血管，并发大咯血及气胸的风险大，详尽的术前沟通谈话及制订详细防范穿刺并发症的预案是降低穿刺风险的基础；④对于确诊肺隐球菌病病例，抗真菌治疗疗程要足够，上述病例在氟康唑抗真菌治疗2周后复查肺部CT，右上肺病灶反而较前进展，局部病灶增强CT强化明显，需重点与肿瘤鉴别。规范抗真菌治疗初期病灶反而增大，尚未见报道，目前原因尚不明确。该病例经继续抗真菌治疗后，病灶逐渐吸收好转，提示个别隐球菌病例抗感染治疗早期可能存在病灶扩大现象，需密切随访，尽可能完善隐球菌乳胶凝集试验、肺肿瘤标志物及组织病理活检等检查，与肺部肿瘤鉴别。

综上所述，肺隐球菌病目前仍属于少见病，近年来发病有逐渐增加的趋势，临床表现无特异性，甚至可以没有任何症状，体格检查常无重要发现。免疫功能受损者和正常人均可患病。了解本病的临床特征表现，有助于提高临床认知和警觉，拓宽思路，防止误诊和漏诊。及时病原学和组织学检查明确诊断并给予恰当治疗是改善患者预后的关键。

（梁荣章）

参考文献
1. 徐作军. 肺隐球菌感染的诊断和治疗. 中华结核和呼吸杂志，2006，29（5）：295-296.
2. 施毅. 肺隐球菌病的诊治. 中华结核和呼吸杂志，2009，32（7）：551-553.
3. 郭佑民，陈起航，王玮. 呼吸系统影像学. 上海：上海科学技术出版社，2011：393-399.
4. Brizendine KD，Baddley JW，Pappas PG. Pulmonary cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med，2011，32（6）：727-734.
5. Choi KH，Park SJ，Min KH，et al. Treatment of asymptomatic pulmonary cryptococcosis in immunocompetent hosts with oral fluconazole. Scand J Infect Dis，2011，43（5）：380-385.

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：292-296
出版：人民卫生出版社