32岁男性，因“咳嗽、咳痰4个多月，间断咯血10余天，加重4小时”入院，曾在外院多次进行抗感染、抗结核治疗，但症状未缓解。该患者怎么了？

【病情介绍】

患者，男，32岁，待业。因“咳嗽、咳痰4个多月，间断咯血10余天，加重4小时”于2015年1月5日入院。患者4个多月前受凉后出现咳嗽，咳白色黏痰，偶为黄色黏痰，量少，无臭味。无发热、盗汗、咯血、胸痛及呼吸困难。当地诊所给予口服“头孢类抗生素（具体不详）”抗感染、对症治疗后，症状稍缓解。2个多月前患者咳嗽、咳痰加重，并出现声音嘶哑、咽痛，于重庆市某教学医院行胸部CT（图1）。支气管镜检查示：声门下1cm处可见气管内新生物，左肺上叶及舌叶支气管黏膜充血肿胀明显伴管腔狭窄。病检示：肉芽肿性炎，倾向于结核。诊断“肺结核、支气管结核、喉结核”，给予HRZE抗结核治疗，患者咳嗽、咳痰无明显缓解，声音嘶哑有所加重。入院前20余天，患者于重庆市另一教学医院复查胸片示：双肺病变，考虑继发性结核。电子喉镜示：右侧室带、双侧声带及声门下气管见新生物，不光滑，声带动度可，闭合差。入院前半月于重庆市某结核专科医院住院，复查胸部CT（图2），加用“左氧氟沙星、阿米卡星”静脉滴注。住院期间曾发热1次，体温不详，痰培养示“铜绿假单胞菌”，加用“哌拉西林钠/他唑巴坦”抗感染后未再发热。于该院行结核抗体、PPD皮试、痰找抗酸杆菌、T-spot等均为阴性。入院前10天，患者突然咯鲜血1次，量约100ml，给予止血治疗后咯血停止。入院前4小时，患者再次咯鲜血，量约200ml，伴呼吸困难，无发热、意识障碍、烦躁不安等，为进一步诊治入我院，门诊以"咯血待查"收入科。

图1 2014年10月27日胸部CT
左肺上叶尖后段不规则空洞，右肺上叶尖段纤维化病灶，右肺中叶及左肺下叶后基底段支气管扩张伴感染

图2 2015年1月6日胸部CT
左肺上叶空洞较前片增大。双肺斑片状、结节状病灶均较前增多，考虑结核可能

患者20年前因“右肺肺大疱”行肺大疱切除术。5年前因“结核性胸膜炎”抗结核治疗6个月，胸部CT提示病灶吸收停药。有“青霉素”“造影剂”过敏史。有输血史。

【诊治经过】

入院查体：T 37.4℃，P 126次/分，R 35次/分，BP 123/76mmHg。神清，呼吸急促。口唇无发绀，气管居中，胸廓无畸形，左肺闻及双相哮鸣音，双肺未闻及湿啰音。心率126次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。血气分析（吸氧3L/min）：pH 7.42，PaCO₂ 45mmHg，PaO₂ 106mmHg，HCO₃^- 29.2mmol/L，SaO₂ 98%。血常规WBC 10.59×10⁹/L，HGB 136g/L，PLT 281×10⁹/L，N% 77.2%。红细胞沉降率37mm/h，PCT 0.08ng/ml。肝功能：总胆红素28.0μmol/L，结合胆红素17.9μmol/L，AST 81U/L，余正常。电解质、凝血象、肾功能、血糖、心肌损伤标志物、BNP、输血前检查、血脂、血糖、体液免疫、抗核抗体谱、ANCA、HBV-DNA定量、各型肝炎抗体、心电图无明显异常。腹部超声无明显异常。

入院诊断：①咯血原因待查：肺结核？支气管扩张？肺部肿瘤？②支气管结核；③喉结核；④肝功能不全待查。

入院后给予HRZE、莫西沙星、阿米卡星抗结核、抗感染，血凝酶、卡络磺钠、垂体后叶素止血，氨溴索祛痰，甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽保肝。患者体温波动在36.3~38.8℃。1月9日支气管镜，脱落细胞、抗酸杆菌、分枝杆菌菌型鉴定均阴性。因新生物接触易出血、患者呼吸困难明显，未行活检及灌洗。1月13日复查胸部CT（图3）。嘱家属将外院病检白片送我院病理科会诊，结果示：肉芽肿性炎，抗酸染色（-），PAS染色（+），符合真菌感染。于1月16日加用伏立康唑静脉滴注、两性霉素B雾化吸入抗真菌治疗。当天患者血常规报危急值示：WBC 31.21×10⁹/L，HGB 120g/L，PLT 316×10⁹/L，N 64%，停用莫西沙星及阿米卡星，加用亚胺培南西司他汀及去甲万古霉素抗感染。并于当天在镇静镇痛、置入喉罩、机械通气下再次支气管镜检查，钳夹病灶送PAS染色、刚果红染色，左上叶灌洗液送抗酸染色、脱落细胞、细菌培养、真菌培养、结核菌培养。患者于1月19日上午再次咯血，伴明显呼吸困难，血气分析：pH 7.043，PaCO₂ 112.9mmHg，PaO₂ 43mmHg，HCO₃^- 30.7mmol/L，SaO₂ 54%，提示Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸性酸中毒。立即气管插管、机械通气、止血、纠正酸中毒等治疗，并转入RICU。经上述处理后，患者在FiO₂ 100%情况下SaO₂波动于90%~93%。患者家属对病情理解，考虑到经济原因，于1月20日00：40签字出院，患者于返家途中死亡。

图3 2015年1月13日胸部CT
左肺上叶空洞进一步扩大，出现新的空洞病灶。双肺斑片状、结节状病灶均较前进一步增多，可见多发小的空洞形成

1月21日送检痰液、支气管抽吸物、灌洗液及钳取组织等标本培养均提示马尔尼菲青霉菌及铜绿假单胞菌。病检示：<（气管）肉芽肿性炎，找到PAS染色阳性病原体，符合真菌感染，考虑隐球菌感染可能。特殊染色：PAS（+），抗酸（-），刚果红（-）。免疫组化：CD68（+）。

【最后诊断】

呼吸道马尔尼菲青霉菌病。

【重要提示】

1. 青年男性，起病缓、病程长，短期内病情迅速进展。
2. 主要表现为慢性咳嗽、咳痰，后期出现咯血及呼吸困难，查体见呼吸急促，左肺闻及双相哮鸣音。
3. 病理提示肉芽肿性炎，正规抗结核治疗2个月无效，胸部CT肺部病灶呈进展趋势。T-spot、分枝杆菌菌型鉴定、多次痰抗酸杆菌均阴性。
4. 呼吸道标本培养示马尔尼菲青霉菌。

【讨论】

马尔尼菲青霉菌（penicilliummarneffei，PM）是青霉菌属中唯一的温度依赖型双相真菌，它既能以菌丝相在24~27℃的自然环境中生长，也能在37℃以酵母相在人体内生长繁殖，可引起局限性或播散性马尔尼菲青霉菌病（penicilliosismarneffei，PSM）。PM主要感染免疫缺陷人群，但免疫正常人群也可发病。PSM主要散发流行于东南亚，我国以广东、广西等地发病率较高。

当PM的分生孢子进入宿主体内，可被宿主巨噬细胞吞噬，如果巨噬细胞内的PM不能被清除，则可导致PSM。局限性PSM，PM仅局限在入侵部位，以局限于肺部的感染最为常见，其临床表现不典型，易误诊为支气管炎、支气管扩张或肺结核等。当宿主免疫功能下降，有可能发展成播散性PSM。播散性PSM可累及多脏器，常见肺、皮肤和肝损害。临床表现包括发热、厌食、体重减轻、贫血、淋巴结炎、肝脾大、面部躯干四肢皮肤传染性软疣样损伤、皮下多发结节及肺炎等。对于用结缔组织病及普通化脓性感染无法解释的多系统损害、多发化脓性皮下包块，又有PSM流行区生活史的患者，应高度怀疑PM感染。从体内分离出PM是诊断PSM的金标准。

目前，PSM推荐的治疗方案：先以0.6mg/（kg·d）的剂量静脉滴注两性霉素B 2周，症状控制后改为口服伊曲康唑10周，剂量为400mg/d。伏立康唑的体外抗PM活性优于两性霉素B，有学者使用伏立康唑治疗治疗罹患播散性PSM的AIDS患者，取得不错的效果。

PSM起病隐匿，病程进展快，若不及时治疗，病死率可高达91.3%，甚至100%。如能早期诊断，并使用敏感的抗真菌药，该病能够被治愈。

【评述】

近年来由于AIDS发病率不断上升，PSM发病率呈上升趋势。本例患者病史较长，因其为免疫正常人群、无疫区生活史，同时临床表现缺乏典型的发热、贫血、肝脾大、皮损等表现，仅有肺部和气道病变，这在PSM中非常少见，是造成该例患者一直未能正确诊断的原因之一。广州呼吸病研究所曾报道一例免疫健全患者罹患播散性PSM的病例，该例患者支气管镜检查见两侧支气管通畅，黏膜充血，可见多发灰白色结节状物质附着于管壁，与本例患者有类似表现。

综观该患者就诊的经历，入院前2个多月患者开始行抗结核治疗，但是治疗期间患者症状始终未能好转，复查胸部CT肺部病灶呈进展趋势，反复多次痰抗酸杆菌、T-spot等检查均为阴性，提示抗结核治疗无效。病检提示肉芽肿性炎，在使用抗结核治疗无效的情况下如能尽早搜寻导致肉芽肿性炎的其他疾病的证据，可能对疾病的诊断与治疗起到更为积极的作用。

值得注意的是，我院病检提示：（气管）肉芽肿性炎，找到PAS染色阳性病原体，符合真菌感染，考虑隐球菌感染可能。有文献报道，PM在人体组织中，大部分被巨噬细胞吞噬，在真菌数量少时，常规HE染色无法鉴定病原体。当真菌数量多时，HE染色可见巨噬细胞胞浆内有淡蓝色颗粒（实际上是真菌的核），用淀粉酶消化后PAS染色或六胺银染色可以清楚显示真菌形态，PSM的诊断只有当直接或间接找到病原体才能确定。该例患者痰、肺泡灌洗液以及组织培养均为PM，微生物培养结果和临床表现均不支持隐球菌感染，故诊断PSM。该例患者存在气道及肺部侵犯，未发现肝脾、皮肤、骨关节病变，故最终诊断呼吸道PSM。

PSM起病隐匿，初期易误诊为其他感染性疾病，提高对本病的认识，积极进行病原微生物的分离培养，是能够正确诊断的。

（贾晋伟）

参考文献
1. 陈杏春，周莹，赵丽，等. 马尔尼菲青霉菌感染临床分析. 中华医院感染学杂志，2013，23（11）：2768-2770.
2. 马坚池，席丽艳，胡永轩. 马尔尼菲青霉病治疗进展. 皮肤性病诊疗学杂志，2010，17（1）：64-67.
3. 苏小芬，张挪富，刘春丽，等. 免疫健全者播散性马尔尼菲青霉菌病一例及文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志，2013，12（3）：244-248.
4. 王莹，邓卓霖，马韵. 马尔尼菲青霉病的临床诊断进展. 中国真菌学杂志，2007，2（5）：312-314.

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《呼吸疑难少见病例解析》
作者：林江涛
页码：324-328
出版：人民卫生出版社