Sotatercept是一种可溶性融合蛋白，是正在开发用于治疗肺动脉高压（PAH）的首个激活素受体抑制剂。2024年3月，发表在《Clin Pharmacol Ther》的一项研究，评估了抗药性抗体的产生情况，以及该药免疫原性对其药代动力学（PKs）、疗效和安全性的影响。

抗药性抗体或与治疗药物相互作用 影响药物PK、疗效和安全性

PAH是一种使人衰弱的疾病，其特征是肺动脉血压升高，导致进行性心衰和预期寿命缩短。涉及TGF-β超家族成员的信号转导失调，包括骨形态发生蛋白受体II型（BMPR-II）、激活素受体IIA型（ActRIIA）和ActRIIA配体激活素A、激活素B、生长分化因子8（GDF8）和GDF11，与潜在的疾病发病机制有关。BMPR-II介导的抗增殖信号与ActRIIA及其配体介导的促增殖信号之间的失衡导致肺动脉血管重塑。

Sotatercept（也称为MK-7962和ACE-011）是一种完全人源融合蛋白，由ActRIIA的细胞外结构域与人IgG1 Fc结构域融合而成。该分子是一种二硫键连接的糖基化二聚体蛋白，作为配体陷阱，结合激活素A和几种内源性TGF-β超家族配体，为治疗PAH的潜在药物。在STELLAR研究中，受试者在稳定的PAH治疗背景下随机接受sotatercept（0.7mg/kg）vs安慰剂治疗，证实sotatercept可以提高通过6分钟步行距离（6MWD）测量的运动能力。

接受治疗性蛋白质治疗可能引发免疫反应，包括体液免疫反应，即抗药性抗体（ADAs）的产生。这些抗体可能与治疗药物相互作用，影响药物的PK、疗效和安全性。例如，ADAs可能改变药物的PK，削弱其药效（PD）效应，并损害临床疗效。在某些情况下，ADAs与内源性非冗余蛋白质发生交叉反应时，会引起不良反应，如超敏反应、输液反应等严重不良事件（AEs）。如接受促血小板生成素治疗的患者可能会发生血小板减少症。由于各种药物（包括融合蛋白疗法）都报告了免疫原性，免疫原性继续受到监管机构、制药行业和临床医生的广泛关注。

ADA对PAH受试者中sotatercept的PK、疗效或安全性没有有意义影响

研究人员评估了ADA的产生情况，并确定了免疫原性对STELLAR研究中sotatercept的PKs、疗效和安全性的影响，STELLAR研究是一项多中心、双盲的III期研究（NCT04576988），其中患有PAH的参与者按1:1被随机分配接受sotatercept（起始剂量0.3；目标剂量0.7 mg/kg）或安慰剂，每3周皮下注射1次，联合背景疗法治疗，持续≤ 72周。

ADA阳性（ADA-POS）参与者的中和抗体（NAb）被鉴定和表征。通过ADA和NAb状态评估PKs、疗效和安全性。

在162名可评估的参与者中，42名（25.9%）在第24周时为ADA-POS，其中11名（6.8%）也为NAb-POS。ADA发生的中位时间为3.29周（四分位范围（IQR）：3.14～6.14），中位持续时间为6周（IQR：3.14～17.86）。在ADA-NEG、ADA-POS/NAb-NEG和ADA-POS/NAb-POS亚组中，就PKs（sotatercept谷浓度随时间变化、治疗结束时的平均给药后谷浓度和清除率）、疗效（6分钟步行距离、肺血管阻力和氨基末端B型利钠肽前体自基线的变化）和安全性（超敏反应、过敏反应和给药部位反应的发生率）而言，没有发现具有临床意义的差异。

研究人员由此得出结论，sotatercept治疗的ADA发生率为25.9%，且不影响sotatercept在PAH患者中的PK、疗效及安全性。

如何改变临床药理学或转化科学？

在接受sotatercept治疗的肺动脉高压患者中，ADA的发生<30%（中位治疗持续时间为36周）。ADA对sotatercept的应答具有低风险的潜在临床后果。未观察到ADAs与安全事件之间存在相关性。

这项研究的结果有可能为PAH参与者临床决策提供信息，并优化治疗策略。

（选题审校：郭琦 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）